随着化疗药物、移植技术、免疫抑制剂、广谱抗生素等被广泛应用，人群中真菌感染尤其侵袭性真菌感染( Invasive fungal infection，IFI)的发病率逐年增高，成为住院患者致残、致死的一个重要因素。泊沙康唑(posaconazole，POS)是抗真菌的二代唑类药物，在目前唑类中抗真菌谱最广，用于预防中性粒细胞减少患者的真菌感染[1]，对其他药物无效或不能耐受的侵袭性曲霉菌感染的补救治疗[2]。急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)患者化疗后中性粒细胞减少时间较长且处于免疫抑制状态，而临床上真菌感染的诊断常被延误或难以明确，同时病原谱的变迁和真菌耐药更增加了治疗难度，故真菌预防非常重要。现对POS在AML化疗患者真菌预防的有效性、安全性及与其他抗真菌药物的比较等方面进行综述。

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1 真菌预防对于AML患者有肯定获益

尽管近年真菌感染的诊断、预防、治疗等均有不断进展，但IFI在AML患者中仍有着较高的发病率和死亡率。有报道显示拟诊/确诊IFI的发生率在AML患者达到12%～34%[3]，其中念珠菌或曲霉菌报道的死亡率在40%～50%，镰刀菌或接合菌为70%甚至更高[4]。一项研究显示，879例新诊断的AML中IFI发生率为24.3%，其中曲霉菌感染占21.5%，酵母菌占2.6%[5]。另外一项针对成人AML真菌预防以及IFI发生率的回顾性队列研究中，共纳入152例AML患者，接受中位2种抗真菌药物预防治疗，中位治疗时间为75 d，结果显示152例患者中21例(14%)确诊IFI，拟诊IFI 13例(9%)，感染发生时有90%(18/20)的确诊患者以及92%(12/13)的拟诊患者正处于粒细胞缺乏期(<500 cell/mm3)，拟诊/确诊IFI患者的死亡率(26%)高于无IFI患者的死亡率(10%)，且75%的AML患者死于确诊/拟诊IFI后6周内[6]。研究者认为当IFI发生率≥15%时，真菌预防获益最大，而<5%时获益最小[7-8]。鉴于IFI在AML患者的高发病率，目前对于早期接受真菌预防已经达成广泛共识，且均认为理想用药时间应在粒细胞缺乏期[3]。

2、人员费比例偏低。在研究中发现，我国科研项目中“人员费”的比例远低于美国等国家，这是由于两国科研人员的经费保障制度不同。美国的科研人员有9-10个月发放工资，2-3个月由科研项目列支经费，总共领取的薪酬要在12个月的工资范围内，且其资金预算中包含研究生的薪酬和学费减免。我国的科研人员每年收到12个月的稳定工资，并单独设置了研究生和博士后的各种拨款和奖金、基金。因此两国的基本情况不一致，无法直接进行“人员费”的比较。但要从根本上解决科研人员的收入过低问题，还需借鉴国外制度经验，加快改善收入分配制度，推行绩效工资。

2 POS与其他抗真菌药物的比较

POS与其他抗真菌药物比较的优势主要表现在其抗菌谱广，抗菌作用强，长期用药耐受性较好，且能透过血脑屏障，在脑中具有较高的生物利用度。其次，POS较其他抗真菌药物预防治疗的性价比更高[9]。目前已有不少研究对POS的疗效及安全性进行评估，与其他抗真菌药物比较结果如下。

2.1 POS与一代唑类药物 一代唑类药物包括氟康唑、伊曲康唑等。氟康唑过去多用于念珠菌感染，在AML诱导化疗、骨髓增生异常综合征或再生障碍性贫血长期粒缺、免疫抑制、长期应用糖皮质激素等患者中广泛应用。但近年数据显示，念珠菌感染发生率有所下降，而曲霉菌感染逐渐上升。氟康唑对于曲霉菌及部分念珠菌均无抗菌活性，在高危侵袭性曲霉菌感染的粒细胞缺乏症患者中使用受限。一项针对中国AML患者化疗后分别接受POS及氟康唑真菌预防的比较研究中，二者IFI的发生率分别为9.4%(11/117)和22.2%(26/117)，且接受POS与接受氟康唑治疗的患者相比，开始首次系统性抗真菌治疗的时间得到了推迟[10]。伊曲康唑较氟康唑抗菌谱广，包括曲霉菌属，但对镰刀菌、接合菌、赛多孢霉等无效且生物利用度不稳定[11]，限制了它的临床应用。在一项对粒细胞缺乏患者的POS vs.氟康唑或伊曲康唑真菌预防的研究中[4]，比较了304例POS vs.(240例氟康唑+58例伊曲康唑)患者，结果显示拟诊/确诊IFI在POS组仅为2%(7例)vs.氟康唑或伊曲康唑组8%(25例)，POS使患者获得更长的生存期。虽与氟康唑相比，患者总死亡率并无明显差异，但POS组IFI相关死亡的人数少于氟康唑组。

2.2 POS与二代唑类药物 伏立康唑和POS同属二代唑类药物，均可以防止侵袭性真菌病的发展，对部分耐药及新出现病原体仍有抗菌活性。研究中未发现POS和伏立康唑在IFI发生率方面有显著不同[3]。但伏立康唑对于接合菌属无效，对一些菌属如氟康唑耐药的平滑菌、白色念珠菌等抗菌活性较低。POS则在体外和体内均具有广谱的抗真菌活性，包括念珠菌、曲霉菌、接合菌和镰刀菌属。

2.3 POS与其他抗真菌药物 二性霉素B的抗菌谱广，是静脉注射剂，尤其对于不能耐受口服药物的患者适用，在AML诱导化疗中预防IFI 安全有效，但有肾毒性。棘白菌素类药物静脉给药预防能在治疗早期保证药物浓度，但有研究显示接受棘白菌素初始真菌预防的患者IFI发生率高于有抗曲霉菌活性的POS。

3 抗真菌药物的联合

理想的抗真菌预防药物在口服及胃肠外应用时应均有广谱抗菌活性、耐受性好、费用合理，但这很难在一种药物上实现。所以临床上患者可能会接受1种以上的抗真菌药物联合治疗。意大利血液中心研究了84例AML患者化疗或造血干细胞移植(HSCT)后接受联合抗真菌预防治疗[12]，组合包括卡泊芬净+伏立康唑(42%)、卡泊芬净+二性霉素B(24%)、二性霉素B+伏立康唑(18%)、二性霉素B+POS(5%)、卡泊芬净+POS(4%)，在多因素分析中，只有一个因素显著影响治疗反应，就是中性粒细胞的恢复时间，其他如年龄、原发病状态、前期预防用药、抗真菌用药的种类、联合用药时间均未明显影响结果。但该研究药物仅限于二代唑类与卡泊芬净、二性霉素B的不同组合，故联合用药的有效性、安全性及性价比仍有待于进一步临床研究。

4 POS的药代动力学特点及临床剂型

在早期报道中POS多为40 mg/mL口服混悬液，生物利用度个体差异大，为(49±18)%[13]，故应监测治疗药物浓度。POS在肝脏中浓度最高，其次是肾脏、心脏和肺。FDA建议目标POS药物浓度(PPC)为700 ng/mL[14]，不管是治疗还是预防用药。有研究者调查了患者获得PPC>500或700 ng/mL的几率，两者的浓度均与治疗成功相关。与未发生IFI患者相比，一个高危因素是首剂PPC<300 ng/mL[15]，POS谷浓度在侵袭性曲霉菌感染患者诊断时降低了26%[13]。对于侵袭性真菌病的挽救治疗，剂量与疗效的关系显示POS峰浓度或平均浓度较高的患者预后较好。治疗药物监测可以早期发现抗真菌治疗或者预防失败的患者。研究显示，与POS谷浓度有关的因素为年龄、胃肠道疾患和是否有腹泻[13]。但也有作者认为年龄、性别、种族以及是否存在免疫缺陷或已患真菌感染，均未显示对POS的药代动力学有影响[16]。此外，POS主要通过葡萄糖醛酸转移酶(UDP)酶代谢，该酶的诱导或抑制剂会影响药物的浓度。综合以上因素，分次服药或与高脂饮食、碳酸饮料同服可增加药物的吸收和浓度；严重黏膜炎、呕吐、恶心和腹泻以及接受质子泵抑制剂的患者则药物浓度降低。POS给药剂量200 mg tid或者400 mg bid，血清浓度没有显著差别。近期POS缓释片剂有部分报道并与混悬液比较，口服剂量为200 mg qd[17]，其具有更少的个体差异、更好的生物利用度，且更少受到胃肠道动力、pH值等因素影响，并具备更稳定的血浆浓度，患者的依从性也更好，但在不能整片吞服的患者中使用受限。而一项针对POS静脉制剂的3期随机、开放研究显示[18]，在AML患者中，第一天给予POS 300 mg bid iv，之后300 mg qd iv，用药时间4～28 d，能达到足够的稳定血药浓度，减少IFI的发生率，且患者耐受性良好。有作者对接受不同剂型POS治疗的患者监测血浆药物浓度，结果显示混悬液、静脉制剂以及缓释片在患者中达到有效治疗浓度的比例分别为37%、97%和82%。 静脉及口服缓释片相较于混悬液分别有20倍及7倍的可能性达到治疗浓度[19]。但以上具体临床应用以及安全性等评价资料不多，仍有待更进一步研究比较。

POS常见的不良反应主要为消化道症状，如恶心、呕吐、腹泻等，其他还包括肝功能受损、头痛、月经紊乱等，罕见的有QT间期延长、震颤等。与其他唑类药物相比，POS并不增加不良反应发生的风险。且在儿童及老年患者的用药研究中，即使长时间用药仍耐受性较好[20-21]。有研究显示在肾功能不全(轻、中度)或肝功能不全的情况下，不需要调整POS的剂量[24]。本药几乎不从肾脏清除，对于严重肾功能不全患者可根据血药浓度监测结果调整药物剂量。

5 POS的不良反应

其中，回气量为67.9 kg(19 min);压缩机排气量为171 m3/h;压缩机进气压力为0.2～0.3 MPa;压缩机进气温度由-70℃降至-139.4℃，压缩机排气温度由20℃降至-58.4℃，进排气最小温差为81℃。

6 POS真菌预防与IFI突破

真菌预防的弊端是耐药菌群的产生。曲霉菌属及念珠菌属耐唑类菌株已经在一些国家和地区相继报道。耐药可能是预防真菌感染中出现IFI突破的重要因素。相比之下，在抗曲霉菌的唑类中，只有镰刀菌在POS预防中发生IFI突破。接受POS预防的患者发生IFI突破少，但预后差，较低的POS血浆浓度与IFI发生率相关。在一项270例患者接受POS预防真菌感染的研究中，证实或者可能发生IFI突破的占3.3%[15]，在AML中性粒细胞减少的患者中发生率是4.2%。POS预防发生IFI突破的危险因素可能影响POS预防的疗效，比如高龄、对诱导化疗无反应，遗传变异等[23]。针对耐药菌的产生有研究者建议，真菌预防应在AML患者化疗早期发生真菌感染的高危阶段应用，在真菌感染风险不高的阶段可减少治疗强度或选择较窄谱的抗菌药。

综上所述，POS耐受性好、安全、有效，静脉制剂及口服缓释片能更好的达到有效治疗浓度；与其他抗真菌药物相比，POS性价比高，能更有效地预防AML患者真菌感染、减少IFI 相关死亡率、缩短患者住院时间，而且不增加不良反应发生的风险。

参 考 文 献

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