近年来，由于人们生活习惯及周边环境的影响，癌症的发病率正逐年升高，而消化道肿瘤以胃癌的发病率占据首位，在世界肿瘤发病率高居第四位[1]。胃癌好发于50岁以上的中老年患者，具有一定的性别差异，女性的患病率约为男性的两倍。在世界范围内每年有100万左右的胃癌患者被确诊，有70万左右的患者死于胃癌，严重威胁患者的生活质量及生命健康[2]。研究表明[3]，饮食习惯、遗传因素、癌前病变、地域环境及幽门螺杆菌感染等因素与胃癌的发生均有着密切的关系，胃癌患者早期无典型特异性症状，很难进行早期诊断。致使经临床确诊的胃癌患者多为中晚期，其中60%左右被诊断为晚期胃癌，以至于错过手术切除根治的机会，而晚期胃癌患者的中位生存期仅为半年左右。目前，化疗仍是临床上治疗晚期胃癌的主要手段，可以有效地延长患者的生存期，但是不同药物、治疗方案对晚期胃癌患者的治疗效果及毒性不良反应各有不同，所以选择更为有效、安全的药物显得至关重要[4]。贝伐单抗是一种可以阻断血管生成和血液供应的分子靶向抗癌药物，对晚期胃癌患者具有一定的治疗效果[5]。本研究探讨贝伐单抗靶向治疗晚期胃癌患者的疗效及对肠黏膜屏障功能、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)-2、MMP-9的影响，为临床晚期胃癌患者的治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2014年3月至2017年5月佳木斯大学附属第一医院收治的100例晚期胃癌患者，纳入标准：(1)所有患者均经细胞学以及组织病理学检查确诊为晚期胃癌；(2)年龄30～70岁；(3)生存期预计在3个月以上；(4)无化疗禁忌证；(5)心肝肾功能基本正常；(6)Karnofsky评分≥60分；(7)MRI或者CT条件下，至少发现一个可以测量的肿瘤病灶区；(8)患者以及家属同意并积极配合本次研究，并签署知情协议书。排除标准：(1)肿瘤脊髓或者脑部转移者；(2)合并有出血性血栓疾病者；(3)正在服用抗血小板或者阿司匹林治疗者；(4)肝肾功能严重受损者；(5)对本研究药物过敏者；(6)交流障碍或者精神异常者；(7)妊娠或者哺乳期者；(8)具有姑息性化疗史者；(9)合并有失代偿性甲状腺功能亢进和未能控制的糖尿病者；(10)依从性差，中途退出者。将患者按随机数字表法分为观察组和对照组，各50例，其中对照组男18例，女32例，年龄(53.6±8.2)岁，病程(6.8±3.5)年；根据美国肿瘤联合会和国际抗癌联盟于2003年发布的胃癌原发肿瘤-区域淋巴结-远处转移(tumor-node-metastasis，TNM)分期标准[6]，Ⅰ/Ⅱ期21例，Ⅲ/Ⅳ期29例；组织病理显示，高分化14例，中分化15例，低分化13例，未分化8例；观察组男17例，女33例，年龄(54.2±7.9)岁，病程(7.1±3.6)年；根据TNM分期，Ⅰ/Ⅱ期22例，Ⅲ/Ⅳ期28例；组织病理显示，高分化13例，中分化15例，低分化14例，未分化8例。两组患者在年龄、性别、病程、病理分期等一般资料比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 对照组：治疗前调节饮食，控制血压血糖，同时监测常规生命体征，待各项指标趋于稳定后进行治疗。对照组给予多西紫杉醇[赛诺菲(杭州)制药有限公司，国药准字：J20140039]联合顺铂(南京制药厂有限公司，国药准字：H20103216)常规化疗：在化疗的前5 d，避光条件下，每天静脉滴注20 mg/m2顺铂，2 h内滴注完毕；同时，在化疗的第1天给予静脉滴注70 mg/m2多西紫杉醇；3周为1个疗程，共治疗3个疗程。

1.2.2 观察组：在对照组治疗的基础上，加用贝伐单抗(瑞士罗氏制药公司，注册证号S20120068)治疗，在化疗的第1天给予静脉滴注5 mg/kg贝伐单抗，每疗程1次，3周为1个疗程，共治疗3个疗程。其中第1次滴注时间尽量控制在1.5 h以上，之后可以根据患者对药物的耐受性，逐步缩短滴注时间，但不能少于1 h。

1.3 观察指标 (1)血清MMP-2、MMP-9、降钙素原、D乳酸及IgA水平：分别于化疗前及化疗3个疗程后抽取5 ml的空腹外周静脉血，在室温条件下放置0.5 h，5 000 r/min离心10 min，取上层血清，-80℃低温保存。采用酶联免疫吸附试验法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)[6]测定血清MMP-2、MMP-9、降钙素原、D乳酸及IgA水平，操作方法严格按照试剂盒(南京森贝伽生物科技有限公司)说明书进行。(2)乳果糖与甘露醇比值(lactulose/mannitol，L/M)：分别于化疗前及化疗3个疗程后给予患者口服5 g甘露醇+10 g乳果糖的溶液，6 h后收集患者尿液，采用高效液相色谱法测定尿L/M值。(3)不良反应：包括血小板减少、肝肾功能损害、骨髓抑制、白细胞减少、腹泻等。根据美国国立癌症研究所和世界卫生组织制定的胃癌不良反应评定标准[7]，不良反应分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级，其中Ⅳ级为患者难以活动或者危及生命，Ⅲ级为重度不良反应，Ⅱ级为中度不良反应，Ⅰ级为轻度不良反应。

1.4 疗效评价标准 参考世界卫生组织制定的实体瘤近期疗效评定标准[8]：(1)疾病进展(progressive disease，PD)：患者肿瘤的最大垂直直径乘以最大处直径增加，或者直径增加>25%；(2)疾病稳定(stable disease，SD)：肿瘤最大垂直直径乘以最大处直径增大≤25%，减少50%，时间持续1个月以上；(3)部分缓解(partial response，PR)：肿瘤最大垂直直径乘以最大处直径减少≥50%，时间至少持续1个月；(4)完全缓解(complete response，CR)：肿瘤消失，且此状态维持1个月以上。治疗有效率=(PR+CR)例数/总例数×100%。

1.5 统计学分析 采取SPSS 20.0软件进行统计学分析。计量资料用(x±s)表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验，计数资料比较采用 χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者化疗前后血清MMP-2、MMP-9水平比较 两组患者化疗前血清MMP-2、MMP-9水平比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)；两组患者化疗后血清MMP-2、MMP-9水平均低于化疗前，且观察组均低于对照组(均P<0.05)。见表1。

 

表1 两组患者化疗前后血清MMP-2、MMP-9水平比较(x±s，U/L)

  

组别nMMP⁃9治疗前治疗后t值P值MMP⁃2治疗前治疗后t值P值观察组50486．01±82．23198．15±57．4120．392<0．001133．57±10．0348．26±6．7551．539<0．001对照组50491．35±84．24325．28±68．7510．861<0．001131．46±9．5779．04±5．5239．148<0．001 t值0．30110．1211．57728．066P值0．382<0．0010．059<0．001

2.2 两组患者化疗前后肠黏膜屏障功能比较 两组患者化疗前血清D乳酸、降钙素原、IgA水平及尿L/M值比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。两组患者化疗后血清D乳酸、降钙素原、IgA水平均低于化疗前，尿L/M均高于化疗前，且观察组患者各指标较对照组改善更明显(均P<0.05)。见表2。

 

表2 两组患者化疗前后肠黏膜屏障功能比较(x±s)

  

组别nD乳酸(mg/L)治疗前治疗后t值P值降钙素原(ng/ml)治疗前治疗后t值P值对照组5012．89±3．549．82±2．045．313<0．0015．39±1．263．72±1．017．313<0．001观察组5012．81±3．386．02±1．3213．232<0．0015．34±1．212．03±0．6816．863<0．001 t值0．11611．0580．2020．420P值0．454<0．0019．815<0．001

  

组别nIgA(g/L)治疗前治疗后t值P值尿L/M治疗前治疗后t值P值对照组502．91±0．392．51±0．3014．816<0．0010．06±0．010．10±0．0214．724<0．001观察组502．94±0．452．01±0．185．623<0．0010．05±0．010．29±0．1115．511<0．001 t值0．35610．1060．59612．017P值0．361<0．0010．572<0．001

2.3 两组患者化疗不良反应发生情况比较 观察组患者血小板减少、肝肾功能损害、骨髓抑制、白细胞减少及腹泻的Ⅲ～Ⅳ级严重不良反应率均低于对照组(均P<0.05)。见表3。

 

表3 两组患者化疗不良反应发生情况比较[n(%)]

  

组别n血小板减少Ⅰ～Ⅱ级Ⅲ～Ⅳ级肝肾功能损害Ⅰ～Ⅱ级Ⅲ～Ⅳ级骨髓抑制Ⅰ～Ⅱ级Ⅲ～Ⅳ级白细胞减少Ⅰ～Ⅱ级Ⅲ～Ⅳ级腹泻Ⅰ～Ⅱ级Ⅲ～Ⅳ级观察组5040(80．0)10(20．0)46(92．0)4(8．0)44(88．0)6(12．0)48(96．0)2(4．0)48(96．0)2(4．0)对照组5031(62．0)19(38．0)39(78．0)11(22．0)33(66．0)17(34．0)41(82．0)9(18．0)42(84．0)8(16．0) χ2值3．9343．8436．8325．0054．000P值0．0470．0480．0090．0250．046

2.4 两组患者治疗有效率比较 观察组的治疗有效率为72%(36/50)，高于对照组的50%(25/50)(χ2=5.086，P=0.024)。见表4。

 

表4 两组患者疗效比较[n(%)]

  

组别nPDSDPRCR有效观察组504(8．0)10(20．0)7(14．0)29(58．0)36(72．0)对照组5010(20．0)15(30．0)21(42．0)4(8．0)25(50．0)

3 讨 论

近年来，随着人们生活水平的提高，饮食结构及生活方式发生改变，胃癌的发病率逐年升高[9]。由于胃癌早期无特异性临床表征，临床发现以及诊断较为困难，发现时病情大都发展至中晚期，错过手术根治的时机。此外，研究显示[10]，经手术根治治疗的胃癌患者仍有50%的概率进一步恶化。由于胃癌对放疗不敏感，目前临床上晚期胃癌治疗主要以化疗为主，其可以有效延长患者生存时间，提高生活质量。但是长时间化疗会产生多种不良反应，如何选择更为安全、有效的化疗药物显得尤为重要。

微波调制激光测速是使用微波信号来对激光进行强度调制，在接收端提取微波的多普勒频移来实现目标速度的测量。下面简要介绍微波调制激光测速原理、接收机信号处理技术及精度分析。

顺铂联合多西紫杉醇作为晚期胃癌的常规化疗方案，临床效果显著，但是仍然难以满足所有患者的临床需求[11]。贝伐单抗是一种鼠源的单克隆IgG-1抗体，可特异性地与机体内相应受体结合，同时中和体内所有的血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)。VEGF是机体内的一种生长因子，可特异性地诱导肿瘤血管形成，影响恶性肿瘤脉管系统和正常脉管系统新生血管的形成[12]。除了2 mm3左右的小瘤结节可以通过自身弥散作用从周围吸取养分，大部分肿瘤细胞均需要通过肿瘤血管从微环境中吸收足量的营养因子及氧气，来维持肿瘤细胞的生存和代谢。贝伐单抗可以从一定程度上阻断肿瘤血供，抑制新生肿瘤血管生成，诱导肿瘤细胞凋亡[13]。MMP是一组底物不完全相同、分子量大小各异、依赖锌离子的内肽酶。MMP-9和MMP-2是明胶酶，可以降解Ⅳ型胶原(基底膜和胞外基质的组成物质)和明胶，对弹性蛋白和纤维结合素也有一定程度的降解作用；有助于肿瘤细胞穿透基质膜和胞外基质，突破淋巴管、血管并侵袭至组织深处，最后转移至其他脏器；还可以改善胃癌内部血供，促进新生血管生成，加快癌细胞的转移[14-15]。本研究结果显示，两组患者化疗后血清MMP-2、MMP-9水平均低于化疗前，且观察组化疗后血清MMP-2、MMP-9水平均低于对照组(均P<0.05)，说明在常规化疗基础上给予贝伐单抗治疗可以降低患者血清MMP-2、MMP-9水平。研究显示[16]，肠黏膜通透性的改变可以反映患者肠黏膜的损害程度，而尿L/M是反映肠黏膜通透性的重要指标。甘露醇主要通过小肠上皮细胞表面的水溶性微孔吸收，而乳果糖主要通过其上皮表面的紧密连接面吸收，在小肠内不被代谢，然后又被吸收到血液中，最后随尿排出。而当患者肠黏膜屏障功能受损时，会导致上皮细胞结构改变，通透性增加，乳果糖吸收增加，而甘露醇吸收变化不大，故尿中L/M值升高。当患者肠黏膜屏障功能受损时，易并发肠源性内毒血症，从而导致血清降钙素原、D乳酸含量的增加[17]。本研究结果显示，两组患者化疗后血清D乳酸、降钙素原、IgA水平均低于化疗前，尿L/M均高于化疗前，且观察组患者各指标较对照组改善更明显(均P<0.05)，提示给予贝伐单抗治疗可以改善患者的肠黏膜屏障功能，增强机体免疫力。本研究结果显示，观察组患者血小板减少、肝肾功能损害、骨髓抑制、白细胞减少及腹泻的Ⅲ～Ⅳ级严重不良反应率均低于对照组，且治疗有效率高于对照组(均P<0.05)，这是由于贝伐单抗可有效促进肿瘤细胞凋亡，改善肠黏膜功能，从而降低严重不良反应发生率，提高治疗效果。

综上所述，化疗加用贝伐单抗靶向治疗，可有效降低晚期胃癌患者血清MMP-2、MMP-9水平，改善肠黏膜屏障功能，减少严重不良反应的发生，提高临床疗效，值得临床推广应用。

CEA正常范围：0～10×103 ng·L-1；CA19-9正常范围：0～37×103 ng·L-1；CA15-3正常范围：0～35×103 ng·L-1；NES正常范围：0～16×103 ng·L-1。

参 考 文 献

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