咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma，CVA)是一种由多种炎症因子参与及介导的呼吸道非特异性炎症性疾病，其临床症状不典型，主要以慢性持续性咳嗽为主，通常咳嗽比较剧烈，夜间咳嗽为甚[1-2]。如治疗不及时或误治，50%以上的CVA患儿可发展成典型哮喘，严重影响患儿的健康和发育，导致儿童体质娇弱，抵抗力低下，容易合并细菌、病毒感染，从而加重病情，严重者还会出现呼吸窘迫综合征等危及生命[3]。本研究拟探讨口服匹多莫德联合布地奈德雾化吸入治疗CVA患儿的临床治疗效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2015年9月至2016年9月保定市第一中心医院儿科收治的70例CVA患儿。入组标准：(1)符合《儿童支气管哮喘诊断与防治指南(试行)》中CVA的诊断标准[4]：咳嗽病因不明并且持续咳嗽2个月以上；夜间及凌晨咳嗽比较剧烈；支气管激发试验阳性；激素、支气管解痉剂治疗有效；(2)年龄5～10岁；(3)入组前未接受过糖皮质激素及免疫类药物治疗。排除标准：(1)肺结核、鼻后滴流综合征、呼吸道异物引起的咳嗽者；(2)自律性差，患儿或监护人不易沟通；(3)自身免疫性疾病者。退出标准：(1)病情加重；(2)患儿不配合、家属要求退出；(3)不服从治疗方案。按照随机数字表法分为对照组及观察组各35例。中途退出本研究共8例，其中，治疗过程中观察组有1例患儿出现肺部感染而病情加重，1例患儿不能耐受雾化治疗，1例监护人主动要求退出试验；对照组有1例患儿咳嗽加重，监护人要求退出实验，2例患儿不耐受雾化治疗，2例患儿因家中特殊事情退出实验。最终实际纳入患儿62例，对照组30例及观察组32例。对照组中，男15例，女15例，年龄(7.8±2.4)岁，病程(3.5±1.2)个月，体质量(30.2±5.4)kg；观察组中男17例，女15例，年龄(3.4±1.7)岁，病程(3.4±1.7)个月，体质量(30.8±5.6)kg。两组患儿的性别、年龄、病程、体质量比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。本研究获得患儿监护人知情同意，并通过保定市第一中心医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 治疗方法 两组患儿均根据病情给予抗感染、止咳化痰等常规药物治疗，并予吸入用布地奈德混悬液(阿斯利康制药有限公司，批号8337405)雾化吸入，1 mg/次，2次/d。观察组同时联合应用匹多莫德颗粒(浙江仙琚制药股份有限公司，批号20160325)口服，0.4 g/次，3次/d。药物干预至少持续4周。

1.3 监测指标 (1)炎症因子：所有患儿于治疗前及治疗4周后清晨空腹抽血5 ml，以3 000 r/min离心20 min，分离血清，采用酶联免疫吸附法测定血清白细胞介素(interleukin，IL)-5、血清淀粉样蛋白A(serum amyloid A，SAA)、降钙素原(procalcitonin，PCT)水平(试剂盒均购自上海远达生物有限公司，批号：119120213)，实验操作严格按照试剂盒要求执行。(2)细胞免疫功能：所有患儿于治疗前及治疗4周后清晨空腹抽血5 ml于抗凝管内，以3 000 r/min离心20 min，吸出上清液后置于美国库克NetuFLA流式细胞仪监测CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。(3)肺功能：所有患儿于治疗前及治疗4周行肺功能检查，记录1 s用力呼气容积(forced expiratory volume in one second，FEV1)、呼气流量峰值(peak expiratory flow，PEF)、FEV1/用力肺活量比值(FEV1/forced vital capacity ratio，FEV1/FVC)。

1.4 临床疗效评估 治疗4周后，参照《中国新药临床研究指导原则(试行)》[5]进行疗效评估：(1)控制：咳嗽症状完全缓解，停药后观察2周咳嗽不复发；(2)显效：咳嗽明显减轻，仅有轻微咳嗽，或咳嗽消失而停药后又有轻微咳嗽，但次数明显减少；(3)有效：咳嗽症状有所缓解；(4)无效：治疗2周后咳嗽减轻不明显或加重，或停药后咳嗽复发。总有效率=(控制+显效+有效)例数/总例数×100%。

1.5 复发评估 对患儿进行6个月随访，观察病情复发情况。

1.6 统计学分析 应用SPSS 17.0软件进行统计学分析。计量资料以(x±s)表示，组间比较采用t检验，计数资料比较采用 χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗前后炎症因子水平比较 治疗前两组患儿的IL-5、SAA、PCT水平比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗4周后，两组患儿的IL-5、SAA、PCT水平均较前降低(均P<0.05)，且观察组患儿的IL-5、SAA、PCT水平均低于对照组(均P<0.05)。见表1。

 

表1 两组治疗前后IL-5、SAA、PCT水平比较(x±s)

  

组别nIL⁃5(ng/ml)治疗前治疗后t值P值SAA(mg/L)治疗前治疗后t值P值PCT(ng/ml)治疗前治疗后t值P值对照组3011．54±1．849．17±1．331．9430．03799．18±12．3972．07±10．102．0570．0311．88±0．721．13±0．391．9280．038观察组3212．01±1．786．92±1．213．509<0．00198．08±14．1543．29±7．813．819<0．0011．91±0．670．52±0．113．523<0．001 t值1．2483．0211．2593．8811．3383．890P值0．153<0．0010．138<0．0010．148<0．001

2.2 两组治疗前后细胞免疫功能比较 治疗前两组患儿CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗4周后，两组患儿CD4+、CD4+/CD8+水平均较治疗前升高(均P<0.05)，CD8+均较治疗前降低(均P<0.05)；与对照组比较，观察组患儿CD4+、CD4+/CD8+水平均升高(均P<0.05)，CD8+降低(均P<0.05)。见表2。

 

表2 两组治疗前后细胞免疫功能比较(x±s)

  

组别nCD4+(%)治疗前治疗后t值P值CD8+(%)治疗前治疗后t值P值CD4+/CD8+治疗前治疗后t值P值对照组3030．29±4．8834．19±5．091．9090．03930．21±4．9828．01±4．101．9500．0351．20±0．511．31±0．591．9470．036观察组3229．99±4．738．20±5．773．551<0．00131．27±5．2322．09±4．123．615<0．0011．21±0．501．89±0．633．772<0．001 t值1．3504．2501．4143．9471．4203．947P值0．143<0．0010．140<0．0010．138<0．001

2.3 两组治疗前后肺功能比较 两组患儿治疗前FEV1、PEF、FEV1/FVC比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗4周后，两组患儿FEV1、PEF、FEV1/FVC均较治疗前升高(均P<0.05)，且观察组患儿FEV1、PEF、FEV1/FVC均高于对照组(均P<0.05)。见表3。

如此一来，基于页面边界空间的特定主题的图书提供给读者的知识与想象总是在有限的版面里进行。而且“纸是一种不太方便的、不和别处相连的媒介”。[3]习惯了通过不停点击越界阅读的读者对作为冷媒介的图书的关注自然渐趋减弱。这些现象在我们的阅读生活中大量地存在着，甚至很多人花钱买了书因为没时间看或者静不下心来看甚或看不懂、看不下去而导致书中的知识并未发生传递。因而现实中书虽然因为各种原因买来了，但束之高阁也是常态。

 

表3 两组患儿肺功能比较(x±s)

  

组别nFEV1(L)治疗前治疗后t值P值PEF(L/min)治疗前治疗后t值P值FEV1/FVC治疗前治疗后t值P值对照组301．59±0．522．15±0．592．0080．03150．49±6．3862．32±12．161．9000．04154．29±10．5062．03±11．451．8720．042观察组321．57±0．532．50±0．633．584<0．00152．17±7．0278．24±13．294．126<0．00155．11±12．2372．47±13．144．008<0．001 t值1．3904．2051．3994．3601．7504．092P值0．135<0．0010．132<0．0010．129<0．001

2.4 两组临床疗效及复发情况比较 治疗4周后，对照组有效、显效、无效分别为9例、11例、10例，观察组分别为14例、12例、6例，观察组总有效率为81.25%(26/32)，高于对照组的66.67%(20/30)(χ2=1.720，P=0.040)。随访6个月，均无脱访，对照组有4例复发(13.33%)，观察组有2例复发(6.25%)，两组复发率比较，差异无统计学意义(χ2=0.889，P=0.305)。

3 讨 论

CVA患儿由于支气管上皮细胞受慢性炎症刺激导致迷走神经末梢兴奋，引起局部小气管痉挛、收缩，从而出现咳嗽、喘息症状，所以降低呼吸道炎症水平及气道高反应性是治疗CVA的有效方法[6]。调查结果表明[7]，我国CVA患病率目前呈逐年升高的趋势，CVA占慢性咳嗽原因的30%以上。

匹多莫德是二肽类免疫调节制剂，广泛应用于免疫力低下的人群，并且服用方便，更易为患儿接受[11]。研究表明[12]，匹多莫德能促进淋巴细胞增殖，调节T淋巴细胞系统，刺激B淋巴细胞增殖以及产生抗体，提高CD4+表达水平，降低CD8+表达水平，使二者趋于动态平衡。本研究结果显示，治疗4周后，两组患儿的FEV1、PEF、FEV1/FVC均较前升高(均P<0.05)，且观察组患儿的FEV1、PEF、FEV1/FVC水平以及总有效率高于对照组(均P<0.05)，提示应用匹多莫德联合布地奈德雾化吸入治疗CVA，可更好地改善患儿肺功能，缓解患儿临床症状。此外，两组患儿CD4+、CD4+/CD8+均较前升高(均P<0.05)，CD8+均较前降低(均P<0.05)；与对照组比较，观察组患儿CD4+、CD4+/CD8+均升高(均P<0.05)，CD8+降低(均P<0.05)，提示联合匹多莫德治疗能更好地提高患儿机体免疫力，这与其他研究结果[13]相似。

糖皮质激素是目前治疗CVA最有效的药物，而布地奈德是新型糖皮质激素，其受体亲和力约为氢化可的松的200倍[8]，其可抑制嗜酸粒细胞及中性粒细胞活性，从而干扰合成花生四烯酸、前列腺素和白三烯等炎症因子，对多种炎症介质具有较强的抑制作用。布地奈德采用雾化吸入治疗的方法，所需药物剂量较小，通过吸入呼吸道直达病灶，适合长期治疗，不会对患儿生长发育造成影响，临床广泛应用于婴幼儿CVA的治疗[9]。免疫功能的失衡在CVA发病中发挥了重要的作用，调节机体免疫力已经成为治疗CVA和预防CVA复发的重要方法[10]。

乡村旅游开发要坚持规划先行，先规划后建设，编制《鄂尔多斯乡村旅游发展总体规划》。要进一步完善规章制度和行业标准，研究制定《鄂尔多斯乡村旅游接待设施管理规范》、《鄂尔多斯乡村旅游服务管理规范》等系列标准，提升标准化服务水平。要扩宽筹资渠道，改造提升乡村路网、通讯网等硬件基础设施及停车场、环保厕所、标识系统等配套设施。

3）企业感淡化。由于长时间与设备同处一室，学生对身边的设备从瞬间新奇到熟悉，再到最后的淡漠，潜意识中会把实训设备与课桌椅等同起来，导致企业感的淡化。

SAA是急性时相炎症反应蛋白，可以作为反映机体炎症水平的特征性指标，其通过抑制T淋巴细胞活性，降低T淋巴细胞和巨噬细胞的相互作用，从而降低炎性反应时组织氧化损伤[14]。IL-5由活化T淋巴细胞产生，一方面在IL-4协同作用下使mIgM阳性B细胞分化为mIgA阳性B细胞，促进IgA型B细胞增殖，成为分泌IgA的浆细胞[15]；另一方面诱导嗜酸性粒细胞的分化，又促进嗜酸性粒细胞分泌IL-5，形成一个不断增大的炎症环形通路，从而加重呼吸道炎症反应[16]。PCT是一种急性次级炎症因子，具有高度的敏感性和特异性，广泛存在于人体内，半衰期长达20多个小时，并且其水平不受免疫因素的影响，能比较准确地反映全身炎症活跃程度，当体内有感染时肿瘤坏死因子、白介素水平显著增高，诱导PCT的产生[17]。本研究结果显示，治疗4周后，两组患儿的IL-5、SAA、PCT水平均较前降低，而FEV1、PEF、FEV1/FVC均较前升高(均P<0.05)，且观察组患儿的IL-5、SAA、PCT水平均低于对照组，而FEV1、PEF、FEV1/FVC高于对照组(均P<0.05)，提示应用匹多莫德联合布地奈德雾化吸入治疗CVA，可更好地降低患儿炎症水平，改善病情。

综上所述，匹多莫德联合布地奈德雾化吸入治疗儿童CVA，能更好地控制患儿临床症状，改善免疫功能及肺功能，降低炎症因子水平。

参 考 文 献

[1] 张永明,林江涛.咳嗽变异性哮喘诊断和治疗新认识[J].中华结核和呼吸杂志,2012,35(1):62-64.

[2] Lougheed MD,Turcotte SE,Fisher T.Cough variant asthma:lessons learned from deep inspirations[J].Lung,2012,190(1):17-22.

[3] 陈开玉,胡晓红.两种方法治疗儿童咳嗽变异性哮喘疗效比较[J].中国基层医药,2012,19(24):3 805-3 806.

[4] 中华医学会儿科学分会呼吸学组,《中华儿科杂志》编辑委员会.儿童支气管哮喘诊断与防治指南(试行)[J].中华儿科杂志,2008,46(10):745-753.

[5] 郑筱萸.中医新药临床研究指导原则(试行)[M].北京:中国医药科技出版社,2002:356.

[6] 朱松军.布地奈德混悬液吸入治疗小儿咳嗽变异性哮喘63例[J].中国药业,2012,21(3):54-55.

[7] 祖 圆,刘 松.咳嗽变异性哮喘[J].医学研究生学报,2013,26(4):430-434.

[8] 田斌斌,郭小凤.不同方式吸入布地奈德对咳嗽变异性哮喘儿童的疗效及对肺功能与血清炎性介质水平的影响[J].临床医药文献杂志,2016,3(30):5 985-5 986.

[9] 李连格.布地奈德雾化吸入治疗咳嗽变异性哮喘的临床效果[J].当代医学,2014,20(6):148-149.

[10] 姚炬文.匹多莫德联合布地奈德治疗小儿哮喘的临床疗效分析[J].齐齐哈尔医学院学报,2016,37(14):1 809-1 810.

[11] 柳会琼,凌 杰.匹多莫德对儿童咳嗽变异性哮喘的白介素-4和γ-干扰素水平的影响及疗效观察[J].中国现代医生,2014,52(12):69-71.

[12] 刘京霞.匹多莫德对哮喘患儿发作次数、肺功能及免疫功能的影响研究[J].中国医药导报,2013,10(12):79-80.

[13] 高宝红,张志刚.布地奈德联合匹多莫德治疗儿童咳嗽变异性哮喘40例疗效分析[J].世界最新医学信息文摘,2015,15(75):43-44.

[14] 王春燕.匹多莫德联合孟鲁司特对咳嗽变异性哮喘患儿细胞免疫功能的影响及疗效观察[J].中国医药导报,2015,12(2):82-85.

[15] 冯勇明,黎 颖.苏黄止咳胶囊联合布地奈德吸入治疗咳嗽变异性哮喘效果观察[J].光明中医,2017,32(9):1 331-1 333.

[16] 刘卫红.布地奈德联合匹多莫德治疗儿童咳嗽变异性哮喘[J].中国实用医刊,2016,43(20):78-80.

[17] 蔡志善,黄善文.孟鲁司特钠联合雾化吸入对小儿咳嗽变异性哮喘的效果及血清炎症因子的影响[J].检验医学与临床,2017,14(17):2 552-2 554.