肝硬化是各种慢性肝病发展的严重阶段，赵治凤等[1]调查1 400例肝硬化患者后发现，25%～40%乙肝感染者将发展为肝硬化或肝细胞癌，感染丙肝20年后肝硬化年发生率为10%～15%[2]。肝硬化的治疗较棘手，目前除了肝脏移植外尚没有特效的治疗办法。近年来，干细胞移植作为一种可替代肝移植的新型再生疗法备受关注，但干细胞的增殖、分化及归巢有限，可影响治疗效果，而中医中药具有多靶点、多途径的优势，可以诱导干细胞分化、归巢，其疗效在各种动物及临床研究中得到证实[3-5]。现将近年来在干细胞分化中的作用及联合干细胞移植治疗肝硬化的研究进展综述如下。

1 肝硬化的病因病机

古籍中并没有“肝硬化”一词，其常以黄疸、胁部胀痛、胁下积块、腹部膨隆为主要表现，故将其归属于 “胁痛”“积聚”“黄疸”“鼓胀”等病症的范畴[6]。关于肝硬化病因病机的认识，在古籍中早有相关记载，如《素问·评热病论》云：“邪之所凑，其气必虚”；又如沈金鳌所述“壮盛之人，必无积聚。必其人正气不足，邪气留着，而后患此”。均指出肝硬化的形成是因正气虚弱，邪气才得以乘虚而侵犯人体，强调了人体正气强弱在肝硬化疾病发生发展过程的重要性。现代学者对肝硬化病因病机的认识各有异同，其中刘树农[7]提出肝硬化是由肝脏正气亏虚(主要是肝阴不足)，肝炎病毒(湿热之邪)乘虚入侵所致；叶放等[8]指出肝经湿热瘀毒蕴结、血分热毒偏盛与肝硬化、肝癌的关系更加密切，刘震等[9]亦认为湿热疫毒侵袭是肝硬化的始动因素；而彭胜权则认为本病病机主要为气滞血瘀[10]；李德新提出肝硬化的病理变化总属肝、脾、肾脏腑功能失调[11]；张国泰认为本病产生的主要原因是多种因素致使肝、脾、肾三脏功能受损，气机阻滞，瘀血内结，水停腹中所致[12]；卢秉久则提出平素情志不畅、饮食不节、感染病毒、酗酒等因素均是本病形成的原因，气滞、血瘀、痰结是本病主要的病理因素[13]。由此可知，肝硬化是多种因素相互兼夹所致，并非单一因素能概括，其病位在肝、脾，涉及肾，主要病机为正气亏虚、脏腑失和以及气滞、血瘀、水停腹中，本病本虚标实，虚实夹杂。

2 中医药在干细胞分化中的作用

2.1 中医“肾精”与干细胞的关系 中医学的“精”，是指藏于脏腑中的液态精华物质。肾精包括来源于父母遗传的先天之精和后天获得的水谷之精。肾精的生理功能有繁殖生命、生长发育、濡养脏腑、生髓化血的功能。干细胞具有强大增殖、多向分化且自我更新的能力。何丽娟等[14]提出，干细胞广泛存在于全身各器官及组织中：(1)骨髓间充质干细胞来源于骨、髓，可以分化为成骨细胞和骨细胞，维持骨的构建；肾藏精，精生髓，髓居于骨中称骨髓，骨的生长发育有赖于骨髓的充盈。(2)造血干细胞来源于胚胎干细胞，维持造血功能；而肝藏血，肾中精气充盛，则肝有所养，血得所充；肝的藏血量充盈，则肾有所藏，精有所资，故云“肝肾同源、精血同源、相互化生”。(3)神经源干细胞来源于中外胚层，存在脑中；“诸髓者，皆属于脑”，髓分为骨髓、脊髓、脑髓，皆由肾精化生，肾精充足，髓海得养，则思维敏捷，精力充沛。(4)胚胎干细胞来自受精卵囊胚期的细胞，参与繁殖生命；先天之精禀赋于父母的先天之精所化，具有生殖、繁衍后代的功能。由此可见，无论是在生理功能上还是来源上，肾精与现代医学的干细胞均有相似之处。

2.2 中药诱导干细胞分化为肝细胞 国内外许多研究表明，干细胞在中药诱导下可分化形成具有成熟肝细胞功能的肝细胞。其中，黄伟等[15]利用红景天苷可诱导脐血间充质干细胞，发现细胞形态随着时间的变化逐渐向肝样细胞形态变化，随着诱导的进行，肝细胞的白蛋白和ALT含量上升，且肝细胞成熟标志物CK18表达持续上升，表明红景天苷可诱导脐血间充质干细胞分化为肝样细胞。刘文兰等[16]报告一贯煎能促进干细胞募集到肝脏，从而发挥逆转肝纤维化的作用。平键等[17]通过体外实验研究发现一贯煎药物血清诱导可提高骨髓干细胞表达白蛋白、甲胎蛋白、人肝细胞核因子4α mRNA的水平，从而促进细胞角蛋白18的表达，提示一贯煎可诱导大鼠骨髓干细胞向肝细胞样细胞分化，其机制可能与下调Wnt/β-链蛋白信号通路有关。李瀚旻等[18]通过体外实验证实左归丸药物血清可促进骨髓干细胞转化为肝细胞。张金生[19]研究发现活血化瘀方药可以激活并促进干细胞分化增殖，也可以调控干细胞分化方向。此外，利用姜黄素诱导骨髓间充质干细胞分化，光镜下可观察到在细胞形态上由梭形渐变成圆形的肝细胞，大鼠骨髓间充质干细胞表面抗原CD34、CD14、CD45阴性表达,CD44、CD73、CD90表达阳性，诱导分化后的细胞表达肝特异性蛋白人肝细胞核因子-3β，提示姜黄素可诱导骨髓间充质干细胞分化为肝细胞[20]。扶正化瘀方也可以促进人胚胎干细胞向肝细胞分化，其作用机制可能是激活细胞外调节蛋白激酶和Wnt信号通路，通过负反馈调控Notch信号通路从而抑制人胚胎干细胞向胆管上皮分化[21]。

3 中医药联合干细胞移植在肝硬化中的应用

多项研究报道，中药联合干细胞移植治疗肝硬化取得肯定的疗效。刘莹等[22]报告济生肾气汤联合骨髓间充质干细胞移植可以改善肝硬化大鼠T淋巴细胞亚群和红细胞免疫功能相关指标，且效果较单纯细胞移植组明显，表明济生肾气汤具有优异的免疫调控功能，对调控细胞移植后的定植及增强细胞活性起到积极的作用，促进干细胞增殖，进一步提高移植疗效。杨丽华[23]采用丹参酮IIA联合人脐带间充质干细胞移植治疗肝硬化大鼠，发现人源性白蛋白和细胞角蛋白-18的表达高于单纯细胞移植组，说明丹参酮IIA可以提高人脐带间充质干细胞移植的治疗效果，但其影响机制尚未明确，是否与丹参酮IIA诱导人脐带间充质干细胞向肝样细胞分化有关还有待进一步研究。周晓玲等[24]采用脐血间充质干细胞结合补益肾气利湿法治疗Child A、B级肝硬化患者，疗效优于单纯干细胞移植治疗组，发现治疗后患者的受损红细胞膜上C3b受体得到修复，C3b受体的再生能力显著提高，且对于清除免疫复合物能力方面有显著的增强作用，表明补益肾气利湿法其具有强大的调控免疫功能，与干细胞移植联合运用起到免疫功能协同增效的作用，并可能对干细胞移植后定植及增强细胞活性也起到积极的调控作用。孙新锋等[25]发现麝黄膏中药贴脐和结肠透析方灌肠联合人脐带间充质干细胞移植治疗可以显著改善肝硬化难治性腹水患者的腹水量、肝脏合成功能，对门、脾静脉血流量有一定的改善，但其机制尚未明确。由此可见，中医药可以多途径提高移植干细胞的活性和增殖能力、诱导其向肝细胞定向分化、改善移植后的病理环境等，从而提高干细胞移植治疗肝硬化疗效。

4 小结与展望

干细胞因来源充足、易于获得、低免疫源性、增殖能力强而成为替代肝移植的潜能治疗，因此备受青睐，无论是实验研究或是临床研究均可肯定其疗效。但干细胞的数量、归巢、定向分化难题一直是该研究领域的难题，良好的肝脏内环境及充足的干细胞是保证干细胞移植成功的关键，而中医中药特别是补肾和活血化瘀中药具有靶向作用，目前中医药联合干细胞移植的临床研究较少，且大多为动物实验研究，有关中药制剂有效成分及其发挥作用的浓度的研究所得结论不够明确，因此希望今后有更多、更规范的临床研究，以及更多关于中药的有效成分及其有效浓度的研究，从而提高中医药联合干细胞移植在治疗肝脏疾病中的应用效果。

参 考 文 献

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