1 CGD概述

CGD可以在任何年龄起病，从婴儿到成年晚期，绝大多数患者在5岁以前被诊断。一般而言，X连锁CGD患者的发病年龄较早，病情较为严重，且死亡年龄较小[1]。NADPH氧化酶复合物的五个结构亚基中的任何一个突变均会导致活性氧(ROS)产生缺陷和CGD综合征。跨膜糖蛋白gp91PHOX由X染色体上的CYBB编码，约占CGD病例的三分之二。在NCF1中常染色体隐性突变(p47PHOX)约占20%，CYBA(p22PHOX)和NCF2(p67PHOX)突变占约5%[2]；Matute等[3]报道了1例了NCF4(p40PHOX)突变导致的CGD。CGD发病率在美国和欧洲约为25万分之一[1]，然而在世界不同地区的差别很大，从意大利的1 ∶100万到以色列阿拉伯人口的1 ∶70 000不等[4]；在血缘关系较高的国家，常染色体隐性遗传CGD的发生率高于X连锁CGD[1，4-5]。

CGD最初被描述为“一种致命的儿童肉芽肿性疾病”，历史上大多数CGD患者死于10岁前[6]。近年来，随着疾病认识和管理水平的提高，CGD患者的预期寿命得到了显著改善。在口服抗真菌剂问世之前，X连锁CGD的年病死率为5%，常染色体隐性遗传CGD年病死率为2%[7]。最近的研究报告显示，CGD患者的10岁存活率约为90%，这归因于CGD的早期识别、诊断和治疗，包括使用有效抗生素抗感染、干扰素-γ预防感染以及造血干细胞移植(HCT)[2]。尽管如此，CGD患者死亡的中位年龄仍然在30～40岁，而且随着年龄的增长，患者的生活质量日益下降[1，8]。

2 CGD的病因和发病机制

慢性肉芽肿病(CGD)是由中性粒细胞和单核细胞中NADPH氧化酶复合物的功能障碍引起的遗传性原发性免疫缺陷，患者的特征为反复严重感染、炎症失调和发生自身免疫性疾病。NADPH氧化酶复合物由膜结合蛋白和细胞溶质蛋白组成，在吞噬细胞活化时协同作用，产生正常杀死细菌和真菌所必需的活性氧(ROS)[9]。催化糖蛋白gp91PHOX和非糖基化蛋白p22PHOX位于细胞膜中并一起形成异二聚体细胞色素b558，在吞噬细胞活化后，细胞溶质蛋白p47PHOX，p67PHOX和p40PHOX易位至细胞色素b558并募集Rac1/2，这导致gp91PHOX的构象变化，使胞质NADPH向吞噬溶酶体中的分子氧贡献电子以形成超氧离子，然后使超氧化物离子产生ROS，例如过氧化氢，次氯酸，羟基自由基和对被吞噬微生物高度毒性的仲胺。从机制上来看，CGD患者的生存与其残留的超氧化物生成能力密切相关[2]。

3 CGD患者的临床表现

CGD患者感染最常见的部位是肺，皮肤，淋巴结和肝脏。在北美和欧洲，引起CGD患者感染最常见的病原体是曲霉属、金黄色葡萄球菌、洋葱伯克霍尔德菌、粘质沙雷氏菌、诺卡氏菌属和沙门氏菌[1，7-10]；在发展中国家，结核分枝杆菌是引起CGD患者感染重要的病原体[4，10-11]。紫色色杆菌和弗朗西斯氏菌属是最常引起CGD患者皮肤、深部组织脓肿和败血症的病原体[12]；致病乙酸细菌属革兰氏阴性杆菌，也常会导致CGD患者发生慢性坏死性淋巴结炎和败血症[13]；伯克霍尔菌是CGD患者发生骨髓炎和败血症的原因[14]。临床上发现上述感染菌时都应该及时评估患者有无CGD的可能。CGD在所有原发性免疫缺陷患者中，侵袭性真菌感染率最高，占20%～40%，是导致CGD患者发病和死亡的重要因素。真菌感染最常见的部位是患者的肺和胸壁，烟曲霉是最常见的病原体，其次是构巢曲霉[8，15-16]。烟曲霉是既往CGD患者死亡的主要原因，但自从唑类抗真菌药物的出现，烟曲霉感染导致的死亡逐渐减少[16]。构巢曲霉几乎只会感染CGD患者，由其所导致的骨髓炎发生率和病死率明显高于其他真菌[15-16]。感染CGD患者的其他罕见真菌还有拟青霉、淡紫拟青霉[10]。特别值得一提的是，覆盖性肺炎(Mulchpneumonitis)是CGD患者所特有，如果不及早发现并予有效治疗，患者病死率很高。覆盖性肺炎是指CGD患者在吸入大量的真菌孢子和菌丝(源于腐烂的有机物质如覆盖物、干草、污物等)后出现呼吸困难、缺氧、发热等症状，甚至呼吸衰竭、死亡[17]。

除了反复严重感染之外，CGD患者常见的临床表现是炎症失调，可波及全身各系统。Magnani等[18]报道，在法国98例CGD患者中，69.4%的患者有炎症表现，炎症部位为胃肠道(88.2%)，肺部(26.4%)，泌尿生殖道(17.6%)和眼睛(8.85%)。X连锁CGD患者的炎性并发症的发生率是常染色体隐性遗传CGD患者的两倍，胃肠道受累发生率为33%～60%，大多数患者在10岁之前出现症状[18]。患者的胃肠异常表现可能先于CGD的诊断和感染性并发症的发生，因此，对所有炎症性肠病的患者都应考虑CGD的可能。患者的胃肠道症状通常是非特异性的，包括腹痛、非感染性腹泻、口腔溃疡、恶心和呕吐，甚至生长发育迟缓等[18-19]。结肠是CGD患者受影响最严重的部位，特别容易发生直肠周围脓肿和肛周瘘等肛周疾病[19]。除炎症性肠病之外，CGD患者肝脏受累亦较明显，可出现结节状再生性增生、非肝硬化门脉高压、肝脾肿大和脾功能亢进。CGD患者肝受累表现往往是进展性的，特别是继发脾亢血小板减少症的发生是预测患者死亡的重要因素[20]。CGD患者尤其是gp91PHOX和p22PHOX缺乏的患者，泌尿生殖道异常表现亦较为常见，包括膀胱肉芽肿、输尿管梗阻和尿路感染等[10]。Claps等[21]报道了CGD患儿发生嗜酸性膀胱炎的情况。CGD患者的肺异常表现包括肉芽肿性肺病、间质性肺纤维化、支气管扩张、闭塞性细支气管炎；眼部受累包括脉络膜视网膜炎、葡萄膜炎和眼部肉芽肿[18]。CGD患者也会发生巨噬细胞活化综合征，是危及患者生命的炎症并发症[22]。

鉴别诊断主要是周围性性早熟，主要有：1）单纯性乳房早发育；2）先天性肾上腺皮质增生症、Mc－Cune－Albright综合征等；3）先天性甲状腺功能减低症伴发的性早熟。这些疾病过程中也要注意监测发展成CPP。

4.1 NBT试验 是最早、最广为人知的CGD实验室检查，可快速确定巨噬细胞NADPH活性，但假阴性率较高，故已逐渐被淘汰。

Hauck等[23]报道，X-连锁CGD的女性携带者分化有双重吞噬细胞群，其中X染色体失活严重偏斜患者具有类似于CGD感染的风险，会出现盘状红斑、光敏性皮疹和炎症性肠病等其他自身免疫性疾病。一项针对94例X连锁CGD女性携带者的调查显示，63例(79%)出现皮肤症状，其中最常见的是光敏性皮炎，包括额部红斑和湿疹；14例(17%)发生皮肤脓肿；40例(42%)出现胃肠道症状；24例(26%)符合系统性红斑狼疮的标准。皮肤脓肿和慢性腹泻CGD女性携带者的中性粒细胞呼吸氧化爆发显著低于无皮肤脓肿和慢性腹泻携带者[24]。由此提出了关于女性携带者长期健康状况以及她们是否适合作为CGD患者的HCT捐献者的问题，因为随着时间的推移，其细胞分化可能会发生改变。

4.3 CGD确诊试验 通过免疫印迹技术检测p47PHOX或p67PHOX蛋白，阴性提示对应基因中有常染色体隐性突变，但无法区别X连锁gp91PHOX缺陷和p22PHOX常染色体隐性遗传缺陷，因为gp91PHOX和p22PHOX这两种蛋白在细胞膜上的表达是互相依赖的。

4 CGD的诊断

对于出生后不久即发生反复严重多脏器感染(如肺、皮肤、淋巴结、肝脾和骨骼等)、脓肿形成、炎症性肠病、伤口愈合延迟及生长发育迟缓的患儿，应高度怀疑为CGD；对接种卡介苗后出现BCG感染或怀疑结核但抗结核治疗效果不好的患儿亦应怀疑为CGD；有构巢曲霉感染和(或)发生覆盖性肺炎的患儿为CGD的可能性更大。对于怀疑为CGD的患者，最先可行中性粒细胞功能检查，同时直接测量超氧化物生成情况，进行细胞色素C还原法测定、氮蓝四唑(NBT)还原试验、二羟罗丹明123试验(DHR)。

师生第一次见面，班主任以最真诚的态度与学生交朋友，毫无保留地向学生介绍自己，在学生面前展现一个善良而又值得信赖的班主任良好的形象。同时学生得知老师对他们掌握那么多的信息，使学生感受到虽与班主任未曾谋面，但对他们非常用心，从而从内心接受并喜欢新来的班主任。作为新班主任集开学前期几天的辛勤付出与智慧，换取这一群孩子们齐刷刷的信任，拉近了彼此间的距离，师生交往成为一件快乐的事情，为班主任工作开了一个好兆头。

6.1 抗细菌感染 尽管已采取适当的抗菌预防措施，CGD患者，即使是数年未发生感染的患者在任何时候仍可能发生危及生命的感染。一旦发生感染，应该尽早、积极寻找病原菌同时进行抗感染治疗，在未得出病原学检查结果前应该针对金黄色葡萄球菌和革兰氏阴性菌(包括洋葱伯克霍尔德菌)进行经验性治疗直到确定病原菌。进行经验性治疗建议选择甲氧苄啶-磺胺甲恶唑[按甲氧苄啶计算15 mg/(kg·d)，每日最高剂量640 mg]、氟喹诺酮类或大剂量碳青霉烯类(覆盖阴性菌和卡诺菌)；考虑到耐甲氧西林金黄色葡萄球菌多见，建议对淋巴结炎患者开始时给予万古霉素治疗，待确定病原菌再根据药物敏感试验结果调整使用抗生素。

文本分析使用的停用词词典可参见huikangliu.github.io/2017/04/18/stopword/,首先去除了文本中的停用词，然后使用了结巴分词对文本进行了全模式分词处理，最后使用snownlp进行文本语义的态度分析并输出统计图。

4.4 基因分析 可从分子水平明确CGD的诊断。临床上根据患者的性别、亲缘关系、发病年龄、临床病史及严重程度可大概判断是常染色体隐性遗传还是X连锁CGD。CYBB发生突变常见为错义突变和无义突变，1到309位氨基酸发生错义突变时，有残余的超氧化物形成，轻微的DHR阳性，患者病情较轻，预后较好；发生在310位及以后的氨基酸突变会影响到关键的蛋白功能结构域，导致DHR活性完全丧失，故患者病情较重，预后较差；无义突变患者通常病情更严重、预后更差[2]。

国外大型仪器设备的管理和共享机制背后有相关的法律法规支撑，如美国《联邦政府采购法》等，不同的法律法规适用于不同的共享模式，保证所有过程都有章可循，有法可依。目前我国正在大力推进依法治国，而在大型仪器设备管理及共享方面还缺少相关法律法规，没有以法律形式确立开放共享的理念，管理上缺乏可操作性。

5 CGD的预防

CGD的常规管理包括预防感染的治疗及并发症治疗。在未得到有效HCT治疗前，CGD患者传统的管理主要是终身使用抗生素和抗真菌预防。甲氧苄啶-磺胺甲恶唑可减少X连锁CGD患者细菌感染的发生率。在一项39例CGD患者随机接受安慰剂或伊曲康唑治疗的研究中，伊曲康唑预防治疗显示出良好的耐受，只有1例患者出现严重的真菌感染，而安慰剂组有7例患者出现真菌感染[25]。推荐CGD患者使用甲氧苄啶-磺胺甲恶唑[按甲氧苄啶计算5 mg/(kg·d)，分2次口服，每日最高剂量为320 mg]和伊曲康唑[5 mg/(kg·d)，口服，每日最高剂量为200 mg]进行终身预防。双氯芬酸和环丙沙星是磺胺甲恶唑过敏或G6PD缺乏症患者的替代选择。对于那些不能耐受伊曲康唑的CGD患者，使用泊沙康唑预防性治疗是安全有效的[26]。使用干扰素-γ对CGD患者进行免疫调节治疗目前仍存在争议，一项包含128例CGD患者的大型随机、双盲安慰剂对照研究结果显示，干扰素-γ预防具有明显好处，患者发生感染的数量和严重程度都明显降低[27]。相反，意大利的一项前瞻性研究结果显示，干扰素-γ长期预防并没能显著改变每例患者的年总感染率[28]。CGD患者应该接受除BCG等减毒活疫苗外的所有常规儿童免疫接种。

（4）分类目标物体：根据全连接层获得的卷积特征进行分类，判断目标物体是否为人脸，若目标物体为人脸则C=1，否者C=0。使用的分类函数为softmax中的交叉熵损失函数。

6 CGD的治疗

4.2 DHR试验 DHR试验中非荧光罗丹明衍生物DHR能被吞噬细胞摄取并被NADPH氧化酶的产物氧化为一种绿色荧光化合物。其敏感性和定量性质可区分CGD患者吞噬细胞中有无氧化酶的亚组，并识别出gp91PHOX和p47PHOX的缺陷。可根据DHR的定量来区分细胞反应的严重程度，DHR检测出的残留超氧化物产生程度与CGD患者病情的严重程度及预后呈正相关[2]。

6.3 糖皮质激素协助抗炎治疗 CGD患者感染时应尽量避免使用糖皮质激素。激素联合抗生素治疗可抑制患者过度炎症反应，尤其是患者出现卡诺性肺炎、覆盖性肺炎及CGD结肠炎等炎症并发症时，使用激素治疗效果显著，但易复发[20]。

6.2 抗真菌感染 对CGD患者应始终高度警惕侵袭性真菌感染。侵袭性真菌感染最常累及患者的肺和胸壁。对有肺部症状和(或)不明原因发热的CGD患者，应根据有无相关的胸部影像学改变尽早进行经验性抗真菌治疗[29]。值得注意的是，真菌血清学试验如曲霉半乳甘露聚糖(GM实验)、1，3-β-D-葡聚糖检测(G实验)和支气管肺泡灌洗对CGD患者进行诊断的敏感性特别低，故不应该依赖这些试验进行诊断[16]。伏立康唑是曲霉菌属感染的一线治疗药物，但对于伏立康唑治疗无效的难治性真菌感染患者应选择两性霉素B脂质体、卡泊芬净、泊沙康唑或者联合用药治疗。

根据低电压8T SRAM本身的特性,使用EDA仿真工具HSIM对低电压SRAM功能进行仿真,在交叉耦合的4个晶体管与VDD和VSS之间,即两个PMOS管与电源VDD之间以及两个NMOS管与VSS之间分别注入阻值变化的电阻[6],从而验证SRAM中稳定性故障的存在。图2为本文的测试对象,其中,R1、R2、R3、R4表示注入的电阻。

6.4 手术治疗 手术在CGD并发症的治疗中起着重要作用，脓肿引流、切除化脓性病灶或肉芽肿性组织可帮助患者控制感染和炎症。患者因输尿管肉芽肿引起的肾盂积水或输尿管、膀胱、尿道梗阻需手术解除；CGD合并肉芽肿性肺病、多发肝脓肿、肝肉芽肿形成患者单纯药物抗感染治疗效果差且容易复发，但手术切除脓肿组织结合足量足疗程的抗感染治疗能取得较好效果。

6.5 造血干细胞移植 免疫重建包括造血干细胞移植和基因治疗，是目前根治CGD的唯一方法。造血干细胞移植(hematopoieticstemcelltransplantation，HCT)是指通过大剂量放/化疗或其他免疫抑制剂预处理，破坏患者原有造血系统，后将来源于供体骨髓、外周血或脐带血的造血干细胞输注给患者，以达到重建造血及免疫系统的目的。成功接受HCT治疗的CGD患者几乎能达到无病存活，生活质量接近正常人群水平[30]。然而，CGD患者原先的感染和器官功能障碍可能会增加移植相关并发症，因此CGD患者的HCT成功率比其他原发性免疫缺陷病患者更低[31]。有人提出，清髓性预处理(MAC)可以提高CGD患者的HCT成功率，然而更高强度的预处理通常会导致患者更长时间的免疫抑制，继而导致感染风险增加，更有甚者需要输血/血小板。HCT与患者发生移植物抗宿主病(graft-versus-hostdisease，GVHD)的风险相关，Seger等[32]报道，1985～2000年在欧洲接受HCT治疗的27例CGD患者(3～38.7岁)的总生存率为85%，无事件生存率为81%；无严重活动性感染或炎症的患者治疗效果非常好，4例活动性真菌感染患者均死亡，炎症活动度高的患者移植物抗宿主病发生率较高。在过去的15年里，HCT治疗CGD患者取得了更令人鼓舞的成果，小于14岁的患者其HCT成功率达90%[33-35]；14岁以上患者的移植相关病死率增加了28%～50%[31-35]。2014年，Gungor等[36]报道，56例接受HCT的CGD患者，年龄0～40岁，其中42例有活动性感染和自身炎症，其2年总生存率为96%，无事件生存率为91%，急性GVHD的累积发生率低于4%，慢性GVHD为7%；3例移植失败，52例(93%)存在稳定的骨髓嵌合体。HCT后CGD患者发生晚期效应的可能性和免疫重建的持久性是值得关注的问题，Cole等[37]报道，接受HCT治疗的CGD患儿与常规治疗患儿比较感染率较低，生活质量较高。

6.6 基因治疗CGD NADPH氧化酶的五个亚基gp91phox、p22phox、p47phox、p67phox、p40phox分别由基因CYBB、CYBA、NCF1、NCF2和NCF4编码，其中任意一个基因突变，均可引起NADPH氧化酶活性缺陷。基因治疗CGD的原理是利用人工改造过的逆转录病毒载体插入一个有功能的基因到患者自体造血干细胞(Auto-HSCs)基因组中，代偿缺陷基因的功能，即所谓的基因替换疗法，之后把转基因Auto-HSCs回输入患者体内。基因治疗是有吸引力的HCT治疗替代方案，能为没有HLA相同供体的CGD患者提供多一种治疗选择。自体HCT能消除GVHD的风险，并且患者不需要进行长期免疫抑制治疗；此外可能不需要全植入，因为低至10%～20%的功能性嗜中性粒细胞足以防止患者发生严重感染[25]。CGD的第一个基因治疗试验于20世纪90年代在美国国立卫生研究院(NIH)进行[38]，5例常染色体隐性p47PHOX缺陷患者接受了基因修正的CD34造血干细胞(HSC)，不经调理使用重组c-逆转录病毒载体；在5例患者中均检测到功能性校正的粒细胞，但在3～6周时仅占总循环粒细胞峰值的0.004%～0.05%，治疗后1年未再检测到基因矫正的中性粒细胞[39]。在德国，伦敦，NIH和首尔总共进行了5个I/II期临床试验，其中12例患者使用c-逆转录病毒载体和RIC移植治疗[39-40]，结果显示在中性粒细胞为10%～30%的条件下，可以控制患者已有的和威胁其生命的感染。然而，所有患者的植入细胞都随着时间的推移逐渐较少，一些患者出现了骨髓异常增生综合征(MDS)。与NADPH氧化酶缺陷细胞相比，修复的HSC没有选择性的生长优势，与其他一些主要的免疫缺陷相反，这表明可能需要更多的优化预处理来维持效果。

综上所述，CGD患者的预期寿命在过去几十年中增加了3倍以上，主要原因是对疾病认识的加深、唑类抗真菌剂的出现以及感染性和炎性并发症管理水平的提高。尽管如此，对三唑类耐药曲霉菌感染的发生率仍在增加，对患者炎症性并发症的处理仍然困难。接受HCT治疗CGD患者的生存率从2000年前的大约85%上升到最近的90%以上，接受HCT治疗的儿童也比保守治疗者更健康，生活质量更好。因此，不论性别、基因突变和临床表现如何，所有CGD患者都应考虑尽早进行HCT治疗，MAC有可能降低移植失败的风险。有严重感染和自身炎症病史的患者如果尽早进行HCT治疗，有可能达到彻底治愈。随着HCT治疗的广泛开展，预计CGD患者的整体预期寿命将在未来几年大幅增加；随着新的SIN慢病毒载体和优化预处理方案的不断完善，基因治疗可能成为一个可行的替代HCT治疗的方案。

参 考 文 献

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