目前肺癌已成为世界各国病死率最高的疾病，其发病率和病死率在各类恶性肿瘤中均位居首位[1]。85%以上的肺癌患者属于非小细胞肺癌，而大多数非小细胞肺癌患者在被发现时已发展至肿瘤的晚期，患者整体五年生存率约为15.6%[2]。近年来，以EGFR为靶点的分子靶向药物为肺癌患者的个体化治疗开拓了一片新天地，在临床已逐步取代了传统细胞毒性药物。以厄洛替尼和吉非替尼为代表的EGFR-TKIs，目前已被广泛用于治疗EGFR突变型晚期NSCLC患者，但有些患者出现原发性耐药或者在使用EGFR-TKIs后的8～10个月内出现获得性耐药[3-6]，因此研究破解EGFR-TKIs的耐药机制成了晚期非小细胞肺癌患者治疗亟待解决的难题。一些研究结果显示，c-MET基因的扩增或过度表达可能是NSCLC细胞对EGFR-TKIs产生耐药的机制之一[7-8]，但具体作用机制尚不完全清楚。本文就c-MET受体的结构、功能及其与NSCLC患者对EGFR-TKIs产生耐药的关系以及针对耐药患者的治疗策略等综述如下。

1 c-MET的结构和功能

肝细胞生长因子(HGF)的受体c-MET属于酪氨酸激酶受体(RTKs)超家族成员之一，是原癌基因c-MET编码的具有自主磷酸化活性的跨膜受体，由胞外区、跨膜区和胞内区三部分组成[9]。c-MET是由50kD的α亚基和140kD的β亚基组成的异二聚体，α亚基和β亚基的胞外区作为配体识别部位可识别并结合HGF。当HGF与c-MET结合时，细胞质中酪氨酸残基(Tyr1234、Tyr1235)自身可实现磷酸化，激活c-MET胞质内蛋白酪氨酸激酶结构域(PTK)，而激活的PTK可引起c-MET羧基末端酪氨酸(Tyr1349、Tyr1356)自身磷酸化。细胞质中的多种底物蛋白聚集到羧基末端并被快速磷酸化，最后激活细胞内的多种信号通路。正常状态的HGF/c-MET信号通路在胚胎时期可以控制细胞移动，在细胞的其他分化阶段也参与多种生理过程[10]。

2 非小细胞肺癌患者对EGFR-TKIs敏感的机制

对EGFR-TKIs敏感的非小细胞肺癌，大多数对EGFR发生活化突变敏感，研究发现EGFR活化突变主要有两种机制：第一是第19外显子突变发生在第746～752位密码子，均为碱基缺失突变，导致EGFR蛋白中丢失部分氨基酸序列，使受体ATP结合囊的角度发生变化，从而增强了癌细胞对其的敏感性；第二是第21外显子的点突变，在第851位密码子出现T→G转换，促使EGFR中相应的氨基酸由亮氨酸转变为精氨酸(L858R)，从而增强了A-loop的稳定性，提高了癌细胞对EGFR-TKIs的敏感度[11]。EGFR发生活化突变的结果使EGFR突变的非小细胞肺癌患者对EGFR-TKIs具有较高敏感性，但当对EGFR-TKIs敏感的非小细胞肺癌患者通过EGFR信号通路得到的有关信号被EGFR-TKIs阻断时，癌细胞就会启动相应机制再次获取生存信号，从而避免凋亡。

3 c-MET基因的扩增与过度表达与EGFR-TKI耐药的关系

EGFR-TKIs能够对络氨酸激酶酸化以及下游信号的转导发挥有效的抑制作用[12]，已被广泛用于晚期非小细胞肺癌患者的治疗，其主要作用机制是，EGFR-TKI通过与细胞内酪氨酸激酶结构域上的ATP位点竞争性结合阻止EGFR磷酸化，从而抑制PI3K信号通路[13]。虽然部分非小细胞肺癌患者对EGFR-TKIs产生耐药，但若在EGFR-TKIs获得性耐药发生后立即停止治疗，则患者的病情通常会发展得更快[14]。主要原因在于，c-MET为肝细胞生长因子受体，具有酪氨酸激酶活性，c-MET原癌基因可通过ERBB3-PI3K-AKT、MAPK-ERK1/2T通路绕过被抑制的EGFR磷酸化激酶通路产生扩增，扩增的c-MET通过旁路激活作用促进下游信号转导避免了EGFR-TKIs的杀伤，促使癌细胞增殖，最终导致患者对EGFR-TKIs耐药[15]。c-MET在一般组织中呈低表达或不表达，但在肺癌、肝癌、胰腺癌以及甲状腺癌组织中均可见c-MET的表达。研究表明，癌细胞可通过分泌产生多类细胞因子，促使周边成纤维细胞不断分泌HGF，有些癌组织甚至可同时表达c-MET和HGF，组成正反馈循环，导致癌细胞无限生长。c-MET高表达的癌细胞对HGF具有更高的敏感性和侵害度，其c-MET扩增不依赖EGFR通路，10%的EGFR-TKIs耐药是完全由c-MET基因扩增所导致[16]。临床实践中发现，使用吉非替尼或厄洛替尼治疗有c-MET扩增的有耐药肿瘤细胞的患者，其疗效均不理想，而加用c-MET激酶抑制剂后疗效则会很快得到改善。血管紧张素肽可用作HGF/c-MET的抑制剂[17]。在c-MET扩增的肿瘤细胞系中，肿瘤细胞的生长取决于c-MET信号通路；而在c-MET无扩增的肿瘤细胞系中则没有生长抑制情形出现，约20%的EGFR-TKIs获得性耐药和c-MET基因扩增有一定的关系[18]。由此可见，c-MET主要是通过为癌细胞提供生存信号对肺癌的发生发展发挥作用。

教学是老师和学生在教学活动过程中实现教学信息互动的一个交互过程，是老师的教与学生的学的转化过程。这个过程是知识从一个点到多个点的几何倍增长过程，是一个极富创造价值和意义的智力活动。也正因此，教学才更具有更大的吸引力。

目前，可通过有效阻止络氨酸残基磷酸化和EGFR信号通路传导来抑制耐药性的靶向性治疗肺癌患者的药物不少，部分已开始临床试验并取得良好效果，这些靶向药物主要包括巴洛酪氨酸激酶抑制剂和单克隆抗体两类[13]。

4 针对c-MET的过度表达患者的治疗策略

新课程理念要求我们初中化学教师在教学的过程中，要为每一位学生提供相等的学习机会，并基于他们的差异提供多样化的评价方式，从而使学生可以在原有的知识水平上得以发展。在实际教学中，我们会发现学生因其成长环境和家庭背景的不同，其思维方式也会千差万别，而其学习动机的不同，也导致学生在学习积极性方面存在差异。而基于这种情况，我们化学教师应采取个性化的教学方式。而具体执行，教师可以从以下三个方面作为参考。

例题 硝酸工业尾气中氮的氧化物(NO、NO2)是主要的大气污染物之一。可用以下方法进行治理,其主要原理可表示如下:

4.1 针对c-MET的酪氨酸酶抑制剂 第一种为Tivantinib(ARQ-197)，它是第一个非ATP竞争性的c-MET抑制剂，可有效抑制c-MET磷酸化，阻断下游c-MET信号通路。ARQ-197能通过增强c-MET活性， 反过来抑制下游c-MET效应器，从而阻断成型和配体调节的c-MET自磷酸化。第二种为Cabozantinib(XL184/BMS-907351)，它是一种有效的VEGFR2抑制剂，靶向作用于VEGFR2和c-MET时，能有效抑制c-MET、Flt-1/3/4、Tie2等，对非小细胞肺癌等多种肿瘤均具有抗癌效果。第三种是INC280，它是一种高选择性的口服c-MET抑制剂，联合吉非替尼治疗时患者的耐受性良好，其最常见的药物相关副作用是导致患者恶心、呕吐、腹泻和皮疹。

4.2 针对c-MET的单克隆抗体 (1)Rilotumumab(AMG102)是一种完全性IgG2类人源化抗HGF单克隆抗体，能抑制HGF与c-MET结合及其介导c-MET磷酸化。(2)Ficlatuzumab(AV-299)是IgG1类人源化抗体，与HGF配体结合具有高亲和力，能特异性抑制HGF/MET的生物活性。在临床前模型试验中，AV-299显示出强烈的抗肿瘤活性；Ⅰ期临床试验数据表明，患者对其具有良好的耐受性，其与EGFR抑制剂厄洛替尼和吉非替尼联合应用能取得良好疗效，其最常见的不良反应为导致患者乏力、外周性水肿、头痛和腹泻。

5 结 语

近年来，分子靶向药物治疗已成为肺癌患者个体化治疗的一种新方法，使用EGFR-TKIs治疗较传统疗法副作用小、疗效好，已成为晚期及部分早期非小细胞肺癌患者的有效治疗手段。但治疗过程中的原发性和获得性耐药会导致靶向治疗的应用受到一定限制，增加肺癌患者的治疗难度。c-MET信号通路是近期研究发现的与肺癌耐药有关的分子，是非小细胞肺癌靶向治疗领域研究的热点。随着研究的不断深入，对c-MET与NSCLC耐药的关系研究会更加全面、深入，从而提供新的NSCLC靶向治疗方案，给耐药患者的治疗带来更多的希望。

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