近年来，脓毒症(sepsis)的发病率和病死率逐年上升，由其引发的器官功能衰竭是危重患者最主要的死亡原因。来自国内的一项多中心研究结果显示，我国重症监护病房(ICU)患者的严重脓毒症发生率为37.3%，病死率为28.7%[1]。2016年2月，美国重症医学会(SCCM)与欧洲重症医学会(ESICM)联合发布了脓毒症3.0定义及诊断标准，脓毒症3.0被定义为机体对感染的反应失调而导致危及生命的器官功能障碍[2]；而脓毒症1.0和2.0被定义为感染引起的全身炎症反应综合征。与旧版本比较，脓毒症3.0定义更明确地以机体对感染的反应失调和器官功能障碍为核心。脓毒症的本质是机体受到感染打击后，体内产生大量促炎和抗炎因子，前者包括白细胞介素-1(IL-I)、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子(TNF-α)等，后者包括IL-4、IL-10、IL-11、转化生长因子(TGF)β等，过度炎症反应导致机体广泛性内皮损伤，脏器功能损害[3]。因此，对脓毒症的治疗除了从源头上控制感染外，还需对过度的炎症反应进行干预。针对脓毒症发生机制而产生的一些辅助治疗手段例如连续性血液净化(CBP)技术近年来已成为研究的热点。连续性血液净化(CBP)也称连续性肾脏替代治疗(CRRT)，是连续性静脉-静脉血液滤过(CVVH)、连续性静脉-静脉血液透析(CVVHD)、连续性静脉-静脉血液透析滤过(CVVHDF)、缓慢持续超滤(SCUF)、高容量血液滤过(HVHF)、配对血浆滤过吸附(CPFA)、内毒素吸附等血液净化技术的总称，是近20年来危重肾脏病治疗领域取得的重要进展，现已不仅仅局限于肾脏替代治疗，被认为能通过弥散、对流和吸附的方式持续缓慢清除患者血中的水分和溶质，可以清除血液中的炎症介质，改善脓毒症患者的预后。

1 CVVH治疗

CVVH是临床上最常用的CRRT模式，能通过弥散、对流的方式持续缓慢清除患者血中的水分和溶质，推测其可通过清除血中的炎症介质从而改善脓毒症患者的预后。周瑞祥等[4]报道，采用CVVH模式，置换液量为2～3.5 L/h治疗早期严重脓毒症患者，可明显清除患者体内的炎症因子，有效防治MODS的发生并能改善患者的预后。然而有些研究结果显示，早期行CVVH治疗，并不能改善脓毒症患者的预后[5-6]。Kellum等[7]报道，高容量血液滤过(>35 mL·kg-1·h-1)才是治疗脓毒症的剂量；Cole等[8]比较了连续性高容量血液滤过(6 L/h)和CVVH(1 L/h)对脓毒症和多器官功能障碍综合征患者血流动力学的影响，结果显示高容量血液滤过治疗患者去甲肾上腺素的用量显著小于CVVH治疗患者，但作者未比较两组患者的病死率。Oudemans等[9]进行了一项前瞻性研究，结果显示采用间歇性高容量血液滤过治疗能显著提高危重患者(306例)的存活率，患者住ICU期间的病死率为33%，住院期间的病死率为40%均低于预计的病死率。IVOIRE研究是目前影响最大的一项研究CRRT剂量与脓毒症患者预后关系的RCT研究，纳入了18个ICU中严重脓毒症合并急性肾损伤患者140例，对比了高容量血液滤过(70 mL·kg-1·h-1)与标准容量血液滤过(35 mL·kg-1·h-1)治疗的效果，结果显示两种方法治疗患者28 d、60 d、90 d的病死率并无明显差异[10]。Clark 等[11]对高容量血液滤过治疗脓毒症性急性肾损伤的疗效进行了Meta分析，将470例患者分为高容量血液滤过(HVHF)治疗组和标准剂量(SVHF)治疗组，结果显示两组患者28 d病死率比较差异无统计学意义；作者认为除了在实验研究外，目前没有足够的证据证明HVHF治疗对脓毒症性急性肾损伤患者有益处。

高职院校的学生大多数处于17～22周岁，是处于青春期后期的特殊群体，这一年龄阶段的学生面临着的社会竞争，除此之外还有知识学习和技能学习的艰巨任务。不少高职院校的学生因为饮食习惯和生活规律而忽视了均衡营养，造成当代大学生群体中亚健康人群比例位居不同人群的第二位，仅次于白领阶层[1]。文章以河北旅游职业学院学生为研究对象，提出如何对高职院校学生进行合理膳食、均衡营养，使高职院校学生的营养配餐更加科学合理。

在提出以上这些具有针对性的解决办法之后，又联合建设单位督促施工单位尽快落实。在监测工作中，加大了监测频次，对依然不能满足要求的地方进行了动态跟踪，取得了良好效果。在榆林市风沙区施工中大量采取了拦挡和覆盖措施，河道中的弃渣大部分被清理出来，挡渣墙设计很快完成后黄河隧道弃渣场的挡渣墙迅速修筑完成，作业带超宽和施工现场混乱现象明显减少，对八宝山淤地坝等重新进行了夯实和修复加固，大部分易发生较大水土流失的地段采取了水土保持防护措施。这些措施的实施有效减少了项目建设造成的水土流失，较好地保护了管道沿线的生态环境。

2 高截留量滤器治疗

由于炎症介质和细胞因子的分子量大多大于10 kDa，其中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)三聚体的分子量为57 kDa，而目前临床上常用的CVVH滤器的截留量是10～20 kDa，对炎症介质的清除有限，因而开发了高截留量血滤器(截留量30 kDa以上)，使其对炎症介质的清除率更高，以便改善脓毒症患者的预后。一项前瞻性多中心的队列研究[12]结果显示，应用高截留量血滤器行连续性静脉-静脉血液透析(CVVHD)治疗脓毒症性急性肾损伤患者38例，经过72 h治疗，存活30例，死亡8例，患者SOFA评分显著下降，存活者的炎症介质TNF-α和IL-6水平显著下降。在另一项前瞻性随机对照研究中[13]，30例患者被分为高截留量滤器(n=20)和常规滤器组(n=10)分别进行治疗，平均置换液量为31 mL/(kg·h)。结果显示，高截留量滤器治疗组患者的IL-6清除率更高，去甲肾上腺素的用量更少。使用高截留量滤器治疗的潜在风险是患者白蛋白、凝血因子，维生素、微量营养素和抗生素等物质的丢失，如何精确控制去甲肾上腺素的使用剂量也相当困难。

3 血液灌流/吸附治疗

血液灌流(吸附)是除弥散、对流以外的又一种清除溶质的方法，它的主要特点是能清除大分子物质，因此对炎症介质、细胞因子和内毒素的清除较血液透析和血液滤过更优。血液灌流中，采用不同的材料所针对的吸附目标也不相同。

3.3 细胞因子吸附器治疗 细胞因子吸附器是一种选择性吸附器，能通过疏水相互作用，静电吸引力，氢键和范德华力吸附各种细胞因子和炎症介质。吸附器的柱状结构变化很大，对炎症细胞因子如TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8等具有良好的吸附作用。Cytosorb TM是目前被研究最多的炎症因子特异性吸附器，是一种新型的合成血液吸收柱，它在2011年获得了欧盟CE的批准，是目前唯一获批准用于清除炎症介质的体外血液净化设备，由美国CytoSorbents 公司生产，由聚苯乙烯-二乙烯多聚体构成的微颗粒所组成。一项脓毒症鼠模型研究结果显示，Cytosorb TM吸附治疗可以改善模型血压，显著提高其存活率[25]。一些个案报道显示，Cytosorb TM治疗脓毒症患者有效[26-27]；然而，目前尚无大样本多中心的RCT研究显示其能有效改善脓毒症患者的预后。

研究人员发现，CVVH的滤器除以对流的方式清除毒素外，尚有一定的吸附炎症因子功能，不同的膜材吸附能力不同，聚丙烯腈膜及其改良的AN69膜优于其他膜材。近年来，在AN69膜的基础上，通过表面处理技术增加聚乙烯亚胺和肝素涂层，又研发出了一种新型CVVH滤器膜材Oxiris(商品名百希瑞)，临床应用分析显示其具有更强大的吸附内毒素和炎症因子的能力。Rimmelé等[28]报道的一项使用HVHF治疗脓毒症休克猪模型研究结果显示，应用Oxiris滤器治疗模型组与对照模型组比较，前者能显著改善模型动物的血流动力学包括维持平均动脉压、肺毛细血管压、补液量等。但目前尚未广泛应用Oxiris滤器治疗脓毒症患者，只有一些小样本病例报道[29]，其治疗有效性和安全性尚有待进一步研究证实。

3.1 多粘菌素B(PMX-B)吸附器 多粘菌素B(PMX-B)属多肽类抗生素，可以与内毒素的脂质A结合，破坏细菌细胞壁，对绿脓杆菌、大肠杆菌、克雷伯氏杆菌及嗜血杆菌等多种革兰氏阴性菌有抑制作用，但由于其具有严重的肾毒性及神经阻滞作用，因此限制了其静脉注射应用。利用其可与内毒素结合的特点，日本于20世纪90年代，率先研究出多粘菌素B吸附器(商品名Toraymyxin，日本东丽公司生产)用以吸附内毒素。PMX-B吸附器通过吸附内毒素可以阻断脓毒症患者的炎症级联反应。根据患者的临床反应，以100～150 mL/min的血流速度每次进行2～3 h的治疗，患者在24 h内重复3次治疗[14]。早期一些小样本、非随机的临床试验结果显示，采用多粘菌素B(PMX-B)治疗脓毒症患者的疗效较好，在日本得到了比较广泛的应用[15]。2007年的一项多粘菌素B吸附器治疗脓毒症疗效的Meta分析纳入了日本和欧洲的1 425例患者，分析结果显示，PMX-B吸附治疗组患者的平均动脉压、氧合指数和病死率均优于常规治疗组患者[16]。但该meta分析中纳入的有关研究质量较低，其中RCT研究仅占47.4%。2009年Cruz等[17]报道了一项RCT研究(EUPHAS研究)情况，来自意大利10个医院ICU的64例腹腔感染脓毒症性休克患者被纳入该研究，以血流动力学和器官功能障碍的改善为主要研究终点，统计结果显示B(PMX-B)治疗组和对照组比较差异有统计学意义，B(PMX-B)治疗组患者的28 d病死率明显低于对照组(53% vs 32%，P=0.03)。虽然这一结果令人鼓舞，但结果是有争议的，该研究仅针对外科手术患者，感染源较易控制，因此不能外推到内科脓毒症人群。为了更深入全面评价多粘菌素B吸附器治疗脓毒症患者的有效性和安全性，一项多中心、随机、安慰剂对照、盲法的试验(EUPHRATES研究)[18]正在北美开展，该研究纳入了来自50个ICU的360例患者，以28 d全因死亡率为主要研究终点，结果令人期待。

4 其他新型膜材的研究进展

3.2 配对血浆滤过吸附(CPFA)治疗 配对血浆滤过吸附(Coupled plasma filtration adsorption，CPFA)，是一种组合型的血液净化技术，全血经血浆分离器分离出血浆，后者被吸附柱吸附后与血细胞混合，再经过第二个滤器，清除多余的水分和小分子毒素。吸附柱通常用树脂作为吸附剂，以清除炎症介质和细胞因子等中、大分子物质，如TNF-α，IL-6，IL-8等[19]。CPFA治疗脓毒症患者的疗效报道不一，早期的几项研究认为，CPFA治疗脓毒症患者是安全性和有效的，可以从循环中清除炎症介质；CPFA能够提高内毒素中毒休克兔子模型的存活率并改善其血流动力学[20-22]。Ronco等[23]报道了一项前瞻性、随机、交叉临床研究的情况，将10例脓毒症休克患者随机分配到血浆过滤吸附+血液透析组(治疗组A)或连续静脉血液滤过组(对照组B)进行 10 h的治疗。结果显示，与CVVH治疗相比CPFA治疗更有助于改善脓毒症休克患者的血流动力学。然而，在2014年一项较大样本的RCT研究中[24]，来自意大利18个ICU的330例脓毒症休克患者被纳入了研究，其中192例患者被随机分至CPFA组，每天进行CPFA治疗，连续治疗5 d，每天持续治疗10 h以上，以患者住院死亡为主要研究终点、以90 d死亡率、新的器官衰竭为次要研究终点。结果显示，两组患者的住院死亡率比较差异无统计学意义(47.3% vs 45.1%，P=0.76)，两组患者的90 d病死率、新的器官衰竭比较差异无统计学意义。而通过亚组分析显示，与对照组相比，接受大量血浆治疗的患者(剂量>0.18 L/kg·d)采用CPFA治疗可以降低病死率(0.36，95%CI为0.13～0.99)。这种亚群分析存在固有的潜在偏差，因此上述结果只能视为一个假设，需在以后的研究中验证。

“书店是一座城市的文化灯塔，我还记得孩提时代，父亲带着我，在周末可以一口气逛上十几家旧书店，书店是我文学人生的起点，可现在，很多书店都消失了……”

5 结 语

近20年来，尽管血液净化技术有了长足的发展，但应用其治疗脓毒症患者能否改善患者的预后尚缺乏强有力的证据，在治疗开始时机、最佳剂量、不同模式的综合运用等方面仍有不断改进的空间。脓毒症的治疗是一个复杂的系统工程，血液净化只是其中一环。随着对脓毒症发病机制的深入研究，不断研发出新型膜材和吸附器，将会给脓毒症患者的治疗带来更多希望。

参 考 文 献

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