原发性膜性肾病（iidiopathic membranous nephropathy，IMN）是临床中常见疾病，其大约占全部膜性肾病（membranous nephropathy，MN）的75%～80%，目前有关本病发病机制尚不明确，相关文献认为大约20%～25%的MN主要继发于感染、自身免疫性疾病及肿瘤和药物等因素[1]。目前有关IMN的治疗尚存在争议，大多数学者认为应根据其预后危险程度展开个体化治疗。舒洛地特是一种天然糖胺聚糖，既往国内外动物及临床研究[2-3]均已证实其对于糖尿病肾病患者尿蛋白的改善作用较为显著，鉴于其具有较好的抗凝、降血脂及保护血管内皮等作用，在高血压肾病、糖尿病肾病及代谢综合征肾损伤等疾病治疗领域逐渐广泛普及。替米沙坦是一种新型降压药物，其作为一种特异性血管紧张素Ⅱ受体拮抗药，具有较强亲和力，可选择性结合血管紧张素Ⅰ受体位点，且无任何部位刺激效应。且替米沙坦不会阻滞钙离子通道，其在肾脏疾病中作用效果也得以证实，刘鹏等[4]证实替米沙坦具有较为明显的肾脏保护作用，但有关舒洛地特联合替米沙坦用于IMN治疗的临床研究鲜见报道。鉴于此，本研究特针对舒洛地特联合替米沙坦对IMN患者尿蛋白、血浆蛋白水平及肝肾功能的影响展开探讨。

1 对象与方法

1.1 对象 回顾性分析2014年5月—2016年3月期间收治入院的69例IMN患者的病例资料，34例予以舒洛地特治疗（对照组），35例舒洛地特+替米沙坦（观察组）。对照组中男22例，女12例，年龄在20～67岁，平均（49.23±5.02）岁；观察组中男22例，女13例，年龄在21～68岁，平均（48.69±5.12）岁，2组患者性别及年龄等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

总之，碳市场是个复杂、系统、长期的工程，它的发展必然是渐进的。合理有序发展碳市场有助于我国低成本实现减排目标，亦有助于国际谈判与合作，体现出我国争做全球气候治理贡献者和引领者的担当，最终助力于全球应对气候变化、实现低碳发展。

1.2 评价标准 纳入标准：符合诊断标准（存在以下症状中1条或多条均可诊断IMN：连续至少2次24 h尿蛋白定量在1 g以上；血浆白蛋白在35 g/L以下；血胆固醇含量在5.2 mmol/L以上，三酰甘油正常或在1.7 mmol/L以上；伴水肿症状）；符合IMN中低危程度分级标准（肾功能正常；1 g/24 h＜尿蛋白定量＜8 g/24 h）；血压基本正常；年龄在18～70岁；患者自愿参与研究，家属知情、同意，并签署知情同意书；经武汉汉口医院相关医学伦理委员会审核批准。排除标准：糖尿病及糖尿病肾病；糖尿病视网膜病变；糖尿病血管病变；糖尿病周围神经病变；糖尿病心肌病及糖尿病足等；伴有关节痛、皮疹、口腔溃疡等症状；血清抗核抗体、抗Sm抗体及类风湿因子和抗磷脂抗体等阳性；排除长期服用可能导致肾功能损害的药物者；近期接触过青霉胺、汞及铅等物质者；肿瘤及恶性血液系统疾病者；排除可能导致蛋白尿的因素，如尿路感染、高热、大量运动、心功能不全、妊娠期、哺乳期及严重脑血管病变及出血性疾病和凝血性疾病等。

对妇幼保健档案管理工作有足够的重视度,一方面将档案管理工作与日常审查和绩效考核等联系在一起,经常性抽查档案管理工作质量,增强档案管理人员在这方面的重视度,使档案管理水平有显著提高;另一方面,通过宣传、教育等方式,使档案管理人员对妇幼保健档案管理在整个妇幼保健工作的作用有清楚的认识,在日常工作中自觉做好档案管理工作。

2.2 治疗前及治疗后1个月肝功能指标比较 治疗前组间ALT及AST比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后2组上述指标均未见明显改变，且治疗前后组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

1.3.1 治疗方法 对照组：在常规处理基础上联合舒洛地特胶囊（阿尔法韦示曼制药公司，意大利），250 LSU/次，2次/d；观察组：在对照组基础上予以替米沙坦（勃林格殷格翰，德国），80 mg/次，1次/d。2组患者均持续治疗28 d。

1.3.2 检测方法 24 h尿蛋白第一天晨起后排空尿液弃去，然后开始收集24 h内全部尿液，直至次日晨起，室内温度在20 ℃上则应在第一次收集的标本中加入甲苯溶液5 ml防腐蚀，测定前首先量出总尿量，搅拌，取1小杯，采用半自动生化分析仪测定每100 ml尿液中蛋白含量，然后根据总尿量计算24 h尿蛋白定量。血浆白蛋白、肝功能[谷丙转氨酶（ALT），谷草转氨酶（AST）]及肾功能[肌酐（creatinine，Cr）、胱抑素C（Cystatin C，Cys-C）、肾动脉阻力指数（resistance index，RI）、肾动脉搏动指数（（pulse index，PI）]均在检测前3 d内正常因素，禁止应用利尿药和输注白蛋白，晨起空腹抽取静脉血送检行全自动生化仪测定。

2.4 治疗后1个月临床总有效率评价 治疗后1个月进行临床疗效评价，2组疗效差异有统计学意义（P＜0.05）（表4）。且观察组总有效率为88.57%（31/35），高于对照组58.82%（20/34），组间比较差异有统计学意义（χ2=5.207，P=0.023）。

2.1 治疗前、后1个月24 h尿蛋白定量及血浆白蛋白水平比较 治疗前组间24 h尿蛋白定量及血浆白蛋白比较差异无统计学意义（P＞0.05）；2组治疗后1个月24 h尿蛋白定量均显著下降，血浆白蛋白水平均显著提高，且治疗前后组内比较差异均有统计学意义（P＜0.01）；治疗后1个月观察组24 h尿蛋白定量水平较对照组低，血浆白蛋白水平明显高于对照组，组间比较统计有统计学意义（P＜0.001）（表1）。

2 结果

1.5 统计学处理 应用SPSS 18.0软件对数据进行统计分析，计量资料以 ±s表示，采用t检验；计数资料以率（%）表示，采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

1.3 方法

磁通切换电动机具有以下优点：结构简单、坚固耐用，适合宽转速范围运行，具有较高的功率密度和效率，且反电动势常数和输出转矩高于磁链为单极性的普通双凸极电动机。但是磁通切换电动机仍有些问题需要解决，如：铁损对电动机的转矩和控制方面的影响，特定的应用场合的电动机技术也亟待解决。就目前而言，磁通切换电动机的研究尚处在初级阶段，尚无成熟产品。我国在磁通切换电动机方面的研究起步较晚，同时参与研究的机构也较少。对于磁通切换电动机，可以借鉴研究永磁同步电动机、感应电动机、开关磁阻电动机和双凸极电动机的一般方法、原理以及成果，力求在电动汽车和风力发电等绿色、环保能源领域寻求突破。相关切入点有[33-34]：

2.3 治疗前及治疗后1个月肾功能指标变化情况比较 治疗前组间肾功能各指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后1个月：2组患者Scr、Cys-C及肾动脉PI均显著改善，治疗前后组内比较差异有统计学意义（P＜0.05），2组RI均未见显著变化；且治疗后1个月观察组S c r及C y s-C含量显著低于对照组，PI明显较对照组低，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

1.4 观察指标 嘱咐患者不得自行加药、停药或自行更换药物。主要测定患者24 h尿蛋白定量、血浆白蛋白、肝功能、肾功能变化及不良反应情况，并在末次随访时评价临床疗效。疗效评估：完全缓解：24 h尿蛋白定量＜0.15 g，且血浆白蛋白及肝、肾功能正常；部分缓解：24 h尿蛋白定量下降在50%以上，血浆白蛋白明显较治疗前升高，但未达正常范围，肝、肾功能正常；无效：24 h尿蛋白定量下降在50%以下，甚至增加。总有效率=完全缓解率+部分缓解率。24 h尿蛋白减少量=（治疗前24 h尿蛋白定量－治疗后24 h尿蛋白定量）/治疗前24 h尿蛋白定量×100%。

“没骨花卉”以色彩点染而成，无须勾线，常用于花鸟图案。此画法表现出了花卉的柔软并赋予其空间感。“挞花头”效果更甚，用水或油调和颜料，通过对落笔的力度控制，挞出花头的立体效果，表现出浓淡相宜的色彩美。

 

表4 原发性膜性肾病患者临床疗效评价（例）

   

组别 例数 完全缓解 部分缓解 无效 Z值 P值观察组 35 11 20 4 9.254 0.009对照组 34 4 16 14

 

3 讨论

MN是以肾小球基底膜上皮细胞下免疫复合物沉积，且基底膜弥漫性增厚为主要特征的一组肾脏疾病，其中IMN是迄今为止临床仍未统一有效治疗措施的疾病[5]。虽然近几年免疫抑制剂的问世用于IMN治疗取得一定效果，但由于该类药物价格昂贵，且存在一定不良反应，导致其临床应用受限[6]。我院采用舒洛地特联合替米沙坦治疗IMN不仅取得较好的效果，且安全性较高。

 

表1 原发性膜性肾病患者治疗前及治疗后1个月24 h尿蛋白定量及血浆白蛋白水平比较

   

24 h尿蛋白定量(g)组别血浆白蛋白（g/L）t值 P值t值 P值治疗前 治疗后1个月 治疗前 治疗后1个月观察组(n=35) 3.82±1.39 1.14±0.79 9.917 ＜0.01 29.15±3.48 37.52±4.06 9.260 ＜0.01对照组(n=34) 4.01±1.42 2.12±0.81 6.741 ＜0.01 28.68±4.16 33.02±4.21 4.576 ＜0.01 t值 0.562 5.087 0.509 4.519 P值 0.576 0.000 0.612 0.000

 

 

表2 原发性膜性肾病患者治疗前及治疗后1个月肝功能指标比较

   

注：ALT：谷丙转氨酶；AST：谷草转氨酶

 

ALT（U/L）组别AST（U/L）t值 P值治疗前 治疗后1个月 治疗前 治疗后1个月t值 P值观察组(n=35) 22.02±5.69 23.15±6.12 0.799 0.427 21.87±5.15 22.13±4.86 0.217 0.829对照组(n=34) 22.12±6.05 22.95±5.69 0.583 0.562 20.68±4.16 21.68±4.49 0.953 0.344 t值 0.071 0.140 1.054 0.399 P值 0.944 0.889 0.296 0.691

 

 

表3 原发性膜性肾病患者治疗前及治疗后1个月肾功能指标变化情况比较

   

注：Scr：肌酐；Cys-C：胱抑素C；RI：阻力指数；PI：搏动指数；与治疗前比较，aP＜0.05；与观察组比较，bP＜0.05

 

Scr（μmol/L） Cys-C(mg/dl) 肾动脉RI 肾动脉PI治疗前 治疗后1个月 治疗前 治疗后1个月 治疗前 治疗后1个月 治疗前 治疗后1个月观察组(n=35) 68.26±9.45 50.12±8.69a 0.63±0.09 0.53±0.05a 0.64±0.19 0.63±0.18 1.24±0.07 1.18±0.06a对照组(n=34) 68.45±9.68 59.68±9.02ab 0.62±0.08 0.57±0.06ab 0.63±0.16 0.64±0.17 1.23±0.09 1.27±0.05ab组别

 

舒洛地特是一种新型低分子肝素类药物，其具有较高抗血栓作用及降低出血风险的作用，且半衰期较长。替米沙坦作为一种特异性血管紧张素Ⅱ受体拮抗药，其替代血管紧张素Ⅱ受体亚型亲和性较高，其可在血管紧张素受体任何部位结合，并不会产生激动药效应，结合作用效果持久。该药物口服吸收效果较好，并且药效不受食物等影响[7]。替米沙坦具有较强的作用强度，且药效维持时间较长。刘阳等[8]证实舒洛地特用于膜性肾病的疗效显著。替米沙坦用于IMN治疗可通过抗凝、纤溶、降脂及降低血液黏稠度等途径，从而起到修复肾小球内皮基质膜病变，维持通透性，减少尿蛋白量[9-10]。龙香菊等[11]一项研究显示，替米沙坦用于早期肾损害患者治疗可有效降低肾动脉阻力，继而保护肾功能。姚素花等[12]认为舒洛地特联合替米沙坦应用可增强肾脏保护作用，且疗效显著较2种药物单独应用好。本研究结果显示，舒洛地特联合替米沙坦治疗患者治疗后1个月24 h尿蛋白定量显著较舒洛地特组低，血浆白蛋白含量明显较单独舒洛地特组高，提示，舒洛地特联合替米沙坦治疗不仅降尿蛋白水平效果较舒洛地特单一用药好，同时还能起到保护肾功能的作用，且不会对肝功能造成严重影响。既往研究认为肾血流灌注情况可反映肾脏病变情况，有研究发现，早期尿微量蛋白组患者叶间动脉搏动指数明显升高[13-14]。结合本研究，舒洛地特联合替米沙坦组患者肾动脉RI未见明显异常变化，可见舒洛地特联合替米沙坦治疗可增强肾动脉保护作用。此外，舒洛地特联合替米沙坦治疗组治疗1个月总有效率显著较舒洛地特单独治疗组高，且不良反应差异无统计学意义，可见舒洛地特联合替米沙坦治疗IMN不仅可增强疗效，且安全性较高。这和龙香菊等[11]研究结果一致。二者联合的显著效果主要考虑二者协同作用。

综上所述，舒洛地特联合替米沙坦治疗原发性膜性肾病具有显著改善尿蛋白及保护肾功能作用，且安全性较高。但本研究还存在一定不足，选取病例数较少，下一步应选取更大的样本量，延长随访时间，对两者联合应用于IMN治疗效果的前瞻性研究，以便以后临床实践中IMN治疗药物的选取提供参考。

【参考文献】

[1] 马东红，刘 云，许清玉，等.原发性膜性肾病患者血清 BAFF水平变化及其临床意义[J].山东医药，2015，55（45）：75-76.

[2] 王妍春，胡卫列，童俊容，等.舒洛地特对慢性环孢素肾病大鼠的保护作用[J].广东药学院学报，2013，29（1）：64-68.

[3] 庹艳红，郑卫华，卢金金，等.舒洛地特联合活性维生素D3治疗IgA肾病的临床观察[J].医学研究杂志，2015，44（5）：150-152.

[4] 刘 鹏，王德宝，张凤梅，等.替米沙坦对早期糖尿病肾病患者血浆同型半胱氨酸及颈动脉内膜中层厚度的影响[J].中国全科医学，2012，15（21）：2 431-2 433.

[5] 廉 琳，马东红，郭明好，等.原发性膜性肾病患者外周血及肾组织Th17、Treg的变化及其意义[J].中国免疫学杂志，2016，32（11）：1 667-1 671.

[6] 刘 红，骆伟丽，龚劭敏，等.特发性膜性肾病肾组织磷酯酶A2受体的检测及其临床意义[J].复旦学报（医学版），2015，42（4）：479-483.

[7] Zinellu A，Sotgia S，Mangoni AA，et al.Effects of Ramipril and Telmisartan on Plasma Concentrations of Low Molecular Weight and Protein Thiols and Carotid Intima Media Thickness in Patients with Chronic Kidney Disease[J].Dis Markers，2016，2016：1 821 596.

[8] 刘 阳，吴 艳，喻荷淋，等.格列齐特结合舒洛地特对2型糖尿病早期肾病患者血管内皮功能的影响[J].广西医科大学学报，2016，33（2）：325-327.

[9] Pandey A，Gaikwad AB.Compound 21 and Telmisartan combination mitigates type 2 diabetic nephropathy through amelioration of caspase mediated apoptosis[J].Biochem Biophys Res Commun，2017，487（4）：827-833.

[10] 邢 丽，柏 林，禹程远，等.替米沙坦对大鼠IgA肾病模型肾小管间质损伤及PPARγ表达的影响[J].中华医学杂志，2010，90（40）：2 860-2 863.

[11] 龙香菊，林 珊，江建青，等.舒洛地特对糖尿病肾病患者尿足细胞排泄的影响[J].中华内分泌代谢杂志，2013，29（2）：148-151.

[12] 姚素花，王 彦，陈凤慧.乙酰肝素酶、血管内皮生长因子和核因子-κB在原发性膜性肾病患者肾小球内的表达变化及意义[J].中国美容医学杂志，2012，21（s）：37-39.

[13] 唐 琳，陈慧娟，房豫东，等.舒洛地特对原发性膜性肾病的疗效观察[J].中国实用医刊，2013，40（11）：16-18.

[14] Hoshino T，Ookawara S，Miyazawa H，et al.Renoprotective effects of thiazides combined with loop diuretics in patients with type 2 diabetic kidney disease[J].Clin Exp Nephrol，2015，19（2）：247-253.