心房颤动简称房颤，指规则有序的心房电活动丧失，代之以快速无序的颤动波，是临床上最常见的心律失常类型。其患病率呈逐年上升趋势，预计未来二三十年内房颤病人数量将增加2～3倍[1]。房颤时，心房纤维化破坏了心房组织原有的结构和功能，干扰了心房局部兴奋或冲动的传导，易于形成折返，使得房颤更易发作和维持，为房颤的发生发展提供了病理基础[2]。心房纤维化主要表现为心肌细胞外基质(extracellular matrix，ECM)重构，Ⅰ型胶原合成和分泌的异常增多是导致ECM重构的重要原因，其含量与心房纤维化程度密切相关。二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid，DHA)是一种ω-3类长链多不饱和脂肪酸，是鱼油萃取物的主要成分。新近研究[3]显示，DHA具有改善心房纤维化的作用，但具体机制目前尚不清楚。研究[4-5]表明，细胞外信号调节激酶1/2(extracellular signal-regulated kinase，ERK1/2)信号通路在房颤时的心房纤维化过程中起到重要作用，而DHA可通过影响ERK1/2通路的活性而发挥相应的生物学效应。然而在房颤时DHA是否通过影响ERK1/2通路的活性而起到改善心房纤维化的作用目前尚不清楚。我们观察DHA对房颤大鼠心房纤维化的影响，并探讨该作用是否与影响ERK1/2信号通路介导的胶原蛋白表达有关。现作报道。

认知无线电网络(Cognitive Radio Networks,CRN)允许次用户(Second Users,SUs)伺机接入主用户(Primary Users,PUs)未使用的空闲频段，极大地提高了频谱资源利用率[1].然而新的问题也随之产生，比如：PUs与SUs相互干扰，SUs对无线频谱开放性特征难以捕捉等问题.为此，寻求更高效的频谱资源管理方法已成为该领域研究的热点[2].

1 材料与方法

1.1 实验动物与试剂 SD大鼠，雄性，体质量250～300 g，购自中国人民解放军南京军区医学动物实验中心[合格证号：SCXK(军)2007-012]。超纯RNA提取试剂盒、HiFi-MMLV cDNA第一链合成试剂盒、UltraSYBR Mixture(With ROX)、DNase 1、5×RNA Loading Buffer(康为世纪生物科技有限公司)；PCR引物(上海生工生物工程公司)；单克隆鼠抗Ⅰ型胶原抗体，单克隆鼠抗ERK1/2抗体，单克隆鼠抗p-ERK1/2抗体，单克隆鼠抗GAPDH抗体(Santa Cruz 公司)；山羊抗鼠IgG多克隆二抗、兔抗山羊IgG多克隆二抗(武汉博士德公司)；Western blot及IP细胞裂解液(碧云天生物公司)；BCA蛋白浓度测定试剂盒(增强型)、预染蛋白Marker(碧云天生物公司)；PVDF膜、ECL化学发光试剂盒(Millipore公司)；乙醇胆碱、DHA(Sigma公司)。

1.2 方法

1.2.1 大鼠初筛 健康雄性SD大鼠适应性喂养1周后，参照文献[6]方法，筛选出对66 μg/mL乙酰胆碱+50 mg/mL氯化钙混合液敏感的大鼠80只。具体操作：称体质量，腹腔注射10%水合氯醛(30 mg/100 g)麻醉，MedLab-U/4C501H生物信号采集处理系统描记大鼠心电图(记录标准Ⅱ导联)，尾静脉注射乙酰胆碱-氯化钙混合液(0.1 mL/100 g)。以尾静脉注射乙酰胆碱-氯化钙混合液后，心电图显示出P波消失、出现f波、R-R间期绝对不等的典型房颤心电图为对乙酰胆碱-氯化钙混合液敏感的大鼠。

1.2.2 大鼠房颤模型制备 将筛选出对乙酰胆碱-氯化钙混合液敏感的80只大鼠，随机分为对照组(CTL组)、对照DHA处理组(DHA组)、房颤组(AF组)和房颤DHA处理组(DHA+AF组)，各20只。称大鼠体质量，腹腔注射10%水合氯醛(30 mg/100 g)麻醉，MedLab-U/4C501H生物信号采集处理系统描记大鼠心电图(记录标准Ⅱ导联)。AF组和DHA+AF组大鼠尾静脉注射66 μg/mL乙酰胆碱+50 mg/mL氯化钙混合液，CTL组和DHA组大鼠尾静脉注射0.9%氯化钠注射液，给药体积均为0.1 mL/100 g，每天给药1次，连续3 d[6]。第3天实验结束后，分析实验1～3 d所得心电图，以AF组和DHA+AF组大鼠每天尾静脉注射乙酰胆碱-氯化钙混合液后均可诱发典型房颤心电图确定为大鼠房颤模型制备成功。

1.2.3 分组给药 大鼠房颤模型制备成功后，实验第4天开始分组给药。AF组给予0.9%氯化钠注射液，1 h后再给予66 μg/mL乙酰胆碱+50 mg/mL氯化钙混合液；DHA+AF组给予10 mg/mL DHA溶液，1 h后再给予66 μg/mL乙酰胆碱+50 mg/mL氯化钙混合液；CTL组给予0.9%氯化钠注射液，1 h后再给予0.9%氯化钠注射液；DHA组给予10 mg/mL DHA溶液，1 h后再给予0.9%氯化钠注射液。各组给药方式均为尾静脉注射，给药体积均为0.1 mL/100 g，每天给药1次，连续14 d。实验第4、10、17天，记录尾静脉注射乙酰胆碱-氯化钙混合液前后大鼠心电图。

Phosphate solubilization capacity,producing IAA and their anti-bacteria activity of rhizosphere bacteria

3）压水试验。灌前物探测试孔、灌后质量检查孔均进行“单点法”压水试验，其他灌浆孔进行“简易压水”试验。

1.3.1 房颤持续时间测定 实验第3、4、10、17天，记录大鼠尾静脉注射乙酰胆碱-氯化钙混合液前后标准Ⅱ导联心电图，以给药后心电图显示P波消失、出现f波的典型房颤心电图作为房颤发生标志，以恢复窦性心律、P波出现、f波消失作为房颤终止标志，房颤发生至终止所持续的时间即为房颤持续时间。

2.1 大鼠房颤心电图 大鼠尾静脉注射乙酰胆碱-氯化钙混合液1～2 s后即出现典型的房颤心电图。由实验第1～3天所得心电图可知，AF组与DHA+AF组大鼠尾静脉注射乙酰胆碱-氯化钙混合液后均出现典型的房颤心电图(见图1)，CTL组与DHA组大鼠尾静脉注射0.9%氯化钠注射液前后心电图无明显变化(见图2)。

2.3 DHA对大鼠心房纤维化的影响 经Masson染色后，大鼠心房肌间质胶原纤维和血管周围被染成蓝色，心房肌被染成红色。结果显示，CTL组与DHA组大鼠心房肌间质可见正常量的胶原纤维，细胞质、肌纤维呈暗红色，未见点状、片状坏死灶；AF组大鼠心房肌间质可见大片融合状坏死灶内胶原纤维，提示胶原纤维异常增生，心房纤维化程度高；DHA+AF组大鼠心房肌间质可见点、片状染成蓝色的胶原纤维，但心房纤维化程度较AF组降低(见图3)。

BIM工作站依据图纸及规范要求，对标准层样板户型和质量样板区进行了精细建模，并且与VR虚拟现实施工技术相结合，通过模拟施工过程、模板搭配、砌体排砖和饰面砖排砖等将建筑施工过程信息化、可视化，通过此举确立了样板展示方案，减少了实际作业的返工次数，同时最大限度地节省材料，加强了施工过程的项目管理能力[4]，标准层虚拟样板间漫游如图3所示。

2.5 DHA对大鼠心房组织Ⅰ型胶原 mRNA和蛋白表达的影响 与CTL组比较，AF组和DHA+AF组大鼠心房组织Ⅰ型胶原 mRNA表达水平均升高(P<0.01和P<0.05)，而CTL组与DHA组差异无统计学意义(P>0.05)；与AF组比较，DHA+AF组Ⅰ型胶原 mRNA表达水平降低(P<0.05)(见表4)。与CTL组比较，AF组和DHA+AF组大鼠心房组织Ⅰ型胶原蛋白表达水平均升高(P<0.01和P<0.05)，而CTL组与DHA组差异无统计学意义(P>0.05)；与AF组比较，DHA组Ⅰ型胶原蛋白表达水平降低(P<0.01)。DHA+AF组Ⅰ型胶原蛋白表达水平降低(P<0.01)。与DHA组比较，DHA+AF组Ⅰ型胶原蛋白表达水平升高(P<0.05)(见图5、表5)。

表1 引物序列

引物名称引物序列(5′→3′)产物大小/bp Ⅰ型胶原⁃FGATCTGTATCTGCCACAATG108Ⅰ型胶原⁃RCAGAAAGCACAGCACTCGCCGAPDH⁃FTGGAGTCTACTGGCGTCTT138GAPDH⁃RTGTCATATTTCTCGTGGTTCA

房颤作为临床上最常见的心律失常类型，其患病率与年龄有密切关系，40～50岁人群的房颤患病率约为0.5%，而80岁人群的患病率可高达10%[7]。房颤可导致脑卒中和心力衰竭等致残、致死性并发症[8]，严重影响病人的生活质量和生命健康。研究[9-10]发现，心房结构重构在房颤的发生发展过程中起重要作用，抑制心房结构重构在房颤治疗中能够起到有益作用，目前已成为治疗房颤的研究热点。

1.4 统计学方法 采用方差分析、q检验和t检验。

2 结果

1.3.2 心房组织Masson染色 实验第18天，称大鼠体质量，腹腔注射10%水合氯醛(30 mg/100 g)麻醉，开胸迅速取出心脏，并置于盛有预冷的0.9%氯化钠注射液的培养皿中洗净血液，剪取心房组织，滤纸吸干，立即用4%多聚甲醛固定，送至蚌埠医学院第一附属医院病理科行Masson胶原纤维特异性染色。

2.2 DHA对大鼠房颤持续时间的影响 实验第10、17天，AF组和DHA+AF组大鼠房颤持续时间均明显高于第3、4 天(P<0.01)，AF组第17天房颤持续时间亦明显高于第10天(P<0.01)。与AF组比较，DHA+AF组大鼠实验第10、17天房颤持续时间均明显缩短(P<0.01)(见表2)。

1.3 观察指标

1.3.3 Real-time PCR法检测心房组织Ⅰ型胶原mRNA表达 实验第18天，取50～100 mg大鼠心房组织，应用超纯RNA提取试剂盒，按产品说明书提取组织样本中总RNA，根据A260/A280比值分析RNA纯度，A260/A280比值在1.9～2.1之间表明RNA纯度较高，符合实验要求。应用DNase 1试剂盒，按产品说明书对RNA中残留的基因组DNA进行消化处理。Ⅰ型胶原及内参基因GAPDH引物设计通过检索基因文库，按照引物设计原则，由上海生工生物工程公司合成，引物序列见表1。应用UltraSYBR Mixture(With ROX)，按产品说明书进行扩增，扩增程序为：95 ℃ 10 min，(95 ℃ 15 s，60 ℃ 60 s)×45个循环，每个待测基因设置3个重复。实验数据采用2-△△Ct法进行相对定量分析，计算各样品目的基因相对定量结果。

2.4 DHA对大鼠心房组织ERK1/2和p-ERK1/2蛋白表达的影响 各组ERK1/2蛋白表达差异不明显，而p-ERK1/2蛋白表达发生变化(见图4)。与CTL组比较，AF组大鼠p-ERK1/2与ERK1/2比值升高(P<0.05)，DHA组大鼠p-ERK1/2与ERK1/2比值降低(P<0.05)，而CTL组与DHA+AF组差异无统计学意义(P>0.05)。与AF组比较，DHA组和DHA+AF组大鼠p-ERK1/2与ERK1/2比值均降低(P<0.05)。与DHA组比较，DHA+AF组大鼠p-ERK1/2与ERK1/2比值升高(P<0.05)(见表3)。

表2 AF组与DHA+AF组大鼠房颤持续时间比较

分组n第3天第4天第10天第17天FPMS组内AF组157．4±2．79．9±3．629．8±4．2∗∗##37．3±5．6∗∗##△△188．09<0．0117．313DHA+AF组158．0±2．210．6±3．218．7±4．3∗∗##20．7±5．0∗∗##38．77<0．0114．643t—0．670．567．158．56———P—>0．05>0．05<0．01<0．01———

q检验：与第3天比较**P<0.01；与第4天比较##P<0.01;与第10天比较△△P<0.01

表3 DHA对大鼠心房组织ERK1/2通路活性的影响

分组(p⁃ERK1/2)/(ERK1/2)FPMS组内CTL组0．395±0．059AF组 0．657±0．065∗25．67<0．010．003DHA组0．265±0．045∗#DHA+AF组0．449±0．052#△

q检验：与CTL组比较*P<0.05；与AF组比较#P<0.05；与DHA组比较△P<0.05

1.2.3 IGF-1与OPC共培养TU686细胞 PI3K激动剂IGF-1与OPC共培养TU686细胞，实验分组如下:CON组、OPC(40 μg/mL)组、IGF-1(100 ng/mL)组和OPC(40 μg/mL)+IGF-1(100 ng/mL)，细胞培养 24 h后进行相关蛋白表达检测。

表4 DHA对大鼠心房组织Ⅰ型胶原 mRNA表达的影响

分组Ⅰ型胶原mRNAFPMS组内CTL组1．002±0．109AF组 2．766±0．289∗∗46．18<0．010．044DHA组1．068±0．151#DHA+AF组1．745±0．237∗#

q检验：与CTL组比较*P<0.05,**P<0.01；与AF组比较#P<0.05

表5 DHA对大鼠心房组织Ⅰ型胶原蛋白表达的影响

分组Ⅰ型胶原蛋白FPMS组内CTL组0．259±0．041AF组0．504±0．052∗∗20．59<0．010．002DHA组0．251±0．041##DHA+AF组0．386±0．048∗#△

q检验：与CTL组比较*P<0.05,**P<0.01；与AF组比较#P<0.05，##P<0.01；与DHA组比较△P<0.05

3 讨论

1.3.4 Western blot法检测蛋白表达 实验第18天，取50～100 mg大鼠心房组织提取总蛋白，BCA法蛋白定量后进行SDS- PAGE电泳分离蛋白，蛋白转印至PVDF膜，5%脱脂奶粉封闭液4 ℃封闭过夜。根据抗体说明书，用抗体稀释液将一抗稀释为合适浓度的工作液，37 ℃孵育30 min后，4 ℃孵育过夜，再将PVDF膜放入稀释为合适浓度的二抗工作液中室温孵育2 h，ECL显色曝光。采用Bio-Rad quantity one半定量分析目的条带的积分光密度值，相对蛋白含量用积分光密度值表示。

心房结构重构主要表现为心房扩大、心房肌细胞超微结构改变和心房纤维化，而心房纤维化是房颤病人心房结构重构中最突出的表现，是房颤发生发展的结构基础。在过度表达TGF-β1的心肌细胞特异转基因小鼠模型的研究[9]中，心房纤维化在房颤发生、发展过程中所起的重要作用得到证实。心房纤维化破坏了心房组织原有的结构和功能，导致心房内传导的不均一性，从而易于形成折返，使得房颤更易发作和维持，为房颤的发生发展提供了病理基础[2]。研究[10]发现，抑制心房纤维化可以减少房颤的发生和房颤持续时间，表明抗心房纤维化的治疗能够对房颤的发生发展起到抑制作用。

胶原蛋白是构成心房组织ECM的主要成分，当心肌成纤维细胞受到异常刺激后，合成和分泌胶原增多，胶原合成与降解失衡，导致ECM中胶原含量升高、胶原过量积聚以及各型胶原比例失调和排列紊乱，引起心房纤维化[11]。心房纤维化时Ⅰ型胶原合成和分泌的异常增多，是导致ECM中胶原含量升高、胶原过量积聚以及各型胶原比例失调和排列紊乱的主要原因，其含量与心房纤维化程度密切相关。研究[12-13]表明，房颤病人的房颤持续时间及复发率与心房组织中Ⅰ型胶原的含量呈正相关关系。在犬心衰模型的研究[14]中也得到了类似的结论。因此，降低ECM中Ⅰ型胶原的含量、抑制其过量积聚对改善心房纤维化具有重要意义。

责任椎体判定：局部明显叩痛，X线片及CT表现椎体压缩，MRI显示T1加权像低信号，T2加权像及脂肪抑制像上高信号表现，影像学表现与临床表现一致。

ERK1/2属于丝裂原活化蛋白激酶家族的一员，是细胞内的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是传递丝裂原信号的信号转导蛋白，其基本的信号传递途径是Ras-Raf-MEK-ERK通路。在心房组织中，ERK1/2信号通路参与调控成纤维细胞增殖以及成纤维细胞合成和分泌胶原。既往研究[15]表明，ERK1/2通路在肾素-血管紧张素系统(RAS)介导的心房纤维化中起到重要作用。房颤时RAS的异常激活是导致心房纤维化的主要机制之一，ERK1/2特异性阻断剂可抑制RAS引起的心房纤维化，因此，对ERK1/2活性的抑制可能成为改善心房纤维化的重要环节。

近年来，DHA在防治房颤方面的作用日益受到关注。流行病学随访研究[16]发现，鱼类膳食与房颤的低发病率密切相关，而冠状动脉搭桥手术期间补充给予ω-3多不饱和脂肪酸可减少手术后房颤的发生并缩短病人的住院时间[17]。犬的房颤模型研究[3]显示，DHA可以降低房颤的易感性和心房纤维化的程度。另有研究[4-5]表明，DHA可通过影响ERK1/2通路的活性而发挥相应的生物学效应。然而在房颤时DHA是否通过影响ERK1/2通路的活性而起到改善心房纤维化的作用目前尚不清楚。

本研究结果显示，实验第10、17天，DHA+AF组大鼠房颤持续时间均明显短于AF组，提示DHA可以缩短房颤大鼠的房颤持续时间；同时Masson染色结果显示，DHA可降低房颤大鼠心房组织ECM中的胶原含量、抑制胶原的过量积聚，具有改善心房纤维化的作用，这与RAMADEEN等[3]研究结果类似。提示DHA缩短房颤持续时间的作用与改善心房纤维化有关。为进一步探讨DHA改善心房纤维化的机制，本研究分别检测大鼠心房组织中ERK1/2、p-ERK1/2和Ⅰ型胶原mRNA及蛋白的表达。结果显示，与CTL组比较，AF组大鼠p-ERK1/2与ERK1/2比值升高，DHA组比值降低；与AF组比较，DHA+AF组p-ERK1/2与ERK1/2比值降低。AF组和DHA+AF组大鼠心房组织Ⅰ型胶原 mRNA和蛋白表达水平均较CTL组升高，而DHA+AF组大鼠心房组织Ⅰ型胶原 mRNA和蛋白表达水平均较AF组降低。提示DHA可以明显降低房颤大鼠p-ERK1/2的表达，并能同时降低房颤大鼠Ⅰ型胶原mRNA和蛋白的表达，表明DHA可通过抑制房颤时心房组织ERK1/2的活性而影响Ⅰ型胶原mRNA和蛋白的表达。

值得注意的是，虽然DHA抑制了ERK1/2的活性，但心房纤维化的程度只是被降低，并没有被逆转。事实上，心房纤维化的发生机制十分复杂，受多条信号转导通路的调控，除了主要受到ERK1/2通路介导的RAS途径影响外，尚有诸如TGF-β1/Smad等信号通路介导的途径参与，这也解释了Ⅰ型胶原mRNA和蛋白的表达只是部分被下调的原因，虽然ERK1/2通路的活性被DHA抑制，但可能尚有其他信号通路如TGF-β1/Smad介导的Ⅰ型胶原的mRNA和蛋白表达未受到影响。此外，有研究[15]指出，c-Jun 氨基末端激酶(JNK)信号通路参与了心房纤维化的过程。另有研究[18-19]指出，DHA可通过影响JNK通路的活性而发挥相应的生物学效应，那么DHA除了通过影响ERK1/2通路的活性外是否可以通过调节JNK通路的活性而起到改善房颤时心房纤维化的作用，这值得我们进一步研究。还有值得注意的是，实验结果显示DHA可降低正常大鼠心房组织ERK1/2的活性，但对Ⅰ型胶原的mRNA和蛋白的表达无显著影响，可能是由于Ⅰ型胶原在维持正常的心房结构和功能方面起重要作用，DHA抑制ERK1/2活性后，机体通过其他途径如TGF-β1/Smad信号通路等调控Ⅰ型胶原的合成来保持Ⅰ型胶原在ECM中的正常含量，以维持心房正常的结构和功能，具体机制仍需进一步研究证实。

陆九渊和王阳明创立的理学框架的核心以及最高本体是“心”，他们论证“性”和“理”的原因是要证明宇宙的本体是心，同时心也是认识外界的主体、伦理道德的本体。心包括道、性、理，心就是理和心就是性，这两者的本质是一样的，且两者能够一起实现。

综上，DHA能够缩短房颤大鼠的房颤持续时间，这与其改善房颤大鼠的心房纤维化有关；而DHA改善心房纤维化的作用，与其抑制心房组织ERK1/2通路的活性，进而下调Ⅰ型胶原mRNA和蛋白的表达有关。该研究结果可为DHA治疗房颤提供实验依据。

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