组织巨噬细胞是指体内根据组织来源不同命名的巨噬细胞，成熟个体中的巨噬细胞大多都是由循环的单核细胞衍生而来。组织巨噬细胞一般分为三种：由髓系发育分化而来，卵黄囊衍生而来，局部自我增殖。根据其功能又可分为经典活化型、创伤修复型和调节型三类，还有一些亚型的巨噬细胞具有上述任意的两种特性[1]。单核/巨噬细胞不仅具有组织修复的功能，在组织的纤维化和再生中也起着关键性的作用[2]。在组织损伤相当严重时，巨噬细胞活化干细胞和局部祖细胞参与修复，此时的单核/巨噬细胞主要是抗炎表型(M2型)，分泌多种抗炎介质，如白细胞介素(IL)-10、转化生长因子-β1(TGF-β1)，抑制免疫系统，减轻炎症反应[3]。如炎症控制失衡，可致细胞死亡，修复延迟。因此必须协调好各个阶段的组织修复。同时炎症介质和生长因子分泌紊乱和抑制巨噬细胞生成能力的下降，也与慢性损伤息息相关，最终导致病理性纤维化形成。目前研究比较清楚的巨噬细胞类型主要是具有促炎作用的促炎表型(M1型)巨噬细胞和M2型巨噬细胞。在许多疾病中，巨噬细胞不仅存在着这两种功能，还有促纤维化、抗纤维化、促溶解和组织再生等功能，其具体特征尚不明确。近年来，如何鉴定调节不同阶段组织修复的各种类型的巨噬细胞及其特征，已经是研究的重点。尤其是组织巨噬细胞的作用是重要的研究领域。目前也有很多证据证实不同类型的单核/巨噬细胞在组织修复、纤维化和再生阶段发挥其独特和关键性的作用[4]。但是目前尚不清楚的是巨噬细胞单独适应局部微环境变化，然后在不同阶段发挥促炎、损伤愈合、促纤维化、抗炎、抗纤维化、促分解和组织再生属性的能力，还是单核/巨噬细胞联合调节这些不同或相对的活动。本文旨在提高学者对单核/巨噬细胞在组织损伤修复、纤维化和再生中作用的理解。

1 不同表型巨噬细胞具有不同的功能

不同阶段组织修复中，各种类型的巨噬细胞在器官修复的不同时期有着不同的作用。研究发现，心肌组织损伤后的炎症反应早期，CCR2+单核来源的细胞才是主要的巨噬细胞群[5]。与之相反，另一研究发现胚胎衍生的原位心肌巨噬细胞是促进愈合的关键细胞[6]。后者的研究证实组织巨噬细胞在心肌损伤后，诱导细胞增殖和血管发育。损伤后，单核细胞招募到心脏的过程被抑制，胚胎衍生的巨噬细胞很大程度上完整保存着，减少了炎症反应并促进其修复的过程。上述的研究表明骨髓衍生单核/巨噬细胞表现的是组织破坏活性，而胚胎衍生的组织巨噬细胞是减少炎症反应，加强心肌组织的修复。

Korf-Klingebiel等[7]从类似人生物信息分泌蛋白组学分析发现了C19orf10，一个巨噬细胞来源的生长因子，由染色体19上的开放阅读框编码而来，能诱导急性心肌梗死后心肌细胞的存活和促血管生成。这项研究说明了生长因子对于急性心肌梗死组织修复的关键作用，而且极有可能是由修复性的巨噬细胞群产生分泌而来的。

某些组织中，单个单核细胞群有着促炎和促修复双重功能，表明了在某些情况下，原位转化远比招募促修复的Ly6+亚群更加重要。比如蛋白激活素A，在中枢神经系统髓鞘再生中促进少突胶质细胞分化，也是巨噬细胞的修复介质。中枢神经脱髓鞘后，经典活化型M1型巨噬细胞转化成促修复或替代激活M2型巨噬细胞，病灶中的M2型巨噬细胞大量消耗，延缓少突胶质细胞分化[8]。

以上研究强有力地证实了组织修复中单核/巨噬细胞独特和相对的作用。这些也证实了单核/巨噬细胞从M1型到M2型的及时转化，在损伤修复和组织再生中有决定性作用。

2 M1型巨噬细胞加剧组织损伤

改变巨噬细胞关键的转录因子也能诱导特定表型的生成，如Jay等[27]的阿尔兹海默病模型，对于炎症和纤维化疾病的治疗极有前景。转录因子干扰素调节因子5(IRF5)是巨噬细胞炎症表型的关键因子，导致损伤修复能力的减弱，并促使持续的炎症反应。因此，降低IRF5活性能增加抗炎和促损伤愈合巨噬细胞的数目。

讲解卷积运算步骤时，大多数的教材[1、2]都选用两个矩形序列的卷积运算实例，由于序列长度有限，比较容易求解出整个输出序列的值。实际应用中，单位脉冲响应序列如果有限长(零阶差分方程)，其实就是后续章节要讨论的FIR滤波器，而FIR滤波器是数字信号处理中极其重要的滤波器类型，在理论分析及工程中都有十分广泛的应用。因此，在讲解卷积运算时，可以结合FIR滤波器的一些知识点进阐述。为此，我们在教材1.3.4的基础上，设计出以下的教学方法[1]。

卡尔曼滤波在线性高斯模型条件下对目标的状态可以进行最优估计,但是实际应用中,系统总是存在不同程度的非线性特征,为了精确估计系统的状态,必须建立适用于非线性系统的滤波算法[14]。所以,本文提出了将EKF与传统二阶软件锁相环相结合的方法,在EKF滤除噪声且捕获有用信号的基础上通过二阶锁相环获取理想的信号频率。

综上所述，可以通过影响巨噬细胞数目或细胞因子，实现巨噬细胞从M1型到M2型的及时转化，并引起一系列的炎症因子变化，影响着疾病的发生、发展。

3 巨噬细胞的促纤维化的调节及其功能

有研究证实减少M1型数目或增加M2型数目能加速组织的修复，并推测持续活化或维持M2型的数量会促进病理性纤维化[13]。而至今，大部分研究都是关于炎症巨噬细胞的调节机制，极少研究M2型巨噬细胞在修复和纤维化中的具体作用。Gibbons等[14]证实，巨噬细胞在博来霉素诱导的肺纤维化中有着关键性作用。虽然研究中肺纤维环程度改善与几种M2标志物的活性减少相关，如精氨酸酶-1，但是对于IL-4亚群并不是特异的，因为循环中Ly6+炎症单核细胞也耗竭，因此，难以证实是M2型巨噬细胞在起作用。

在特发性肺纤维化模型中，认为促纤维化巨噬细胞产生和活化促纤维细胞因子TGF-β1发挥其功能[15]，缺氧诱导因子(HIF-1α)沉默能减少肺泡巨噬细胞TGF-β1生成，改善肺纤维化程度，从而证实是产生TGF-β1的巨噬细胞发挥作用。促纤维化巨噬细胞的功能取决于诱导型纤维介质TGF-β1，单核/巨噬细胞协调局部反应直接促进纤维化阻断促溶解途径[16]。尽管目前对于促纤维化巨噬细胞的来源及其表型尚不明确，但是已经证实促纤维化巨噬细胞的功能取决于诱导型TGF-β1的存在。

体表面积是根据身高和体重计算得到的，药品说明书记载的表观分布容积（V d）为（0.61±0.11） L·kg-1，患者的体重对异烟肼的分布是有影响的。体重轻、体表面积小者，药物会较少地分布到组织中，从而清除得更快。亚组分析也显示，不同体表面积的患者其体内异烟肼浓度是有明显差异的。

4 巨噬细胞的抗炎和抗纤维化保护作用

火星快车号绕着火星不断飞行，不断拍照探索，还找到了大量火星上曾经有水的证据。它拍摄到了火星上的冲积平原、河床、水流切谷等图像，这说明火星在很久以前，也是一颗有长河大海的星球。如今，火星上的自然条件相当恶劣，是一片荒漠。火星快车号的探测成果，也为人类对于地球的保护敲响了警钟。

Aurora等[29]建立的一个巨噬细胞耗竭的小鼠模型，发现巨噬细胞能启动促血管生成和组织完全再生，但是前提条件是在新生鼠发生的心肌梗死。巨噬细胞缺乏时，新生鼠与成年鼠一样心肌无法再生，形成纤维瘢痕。然而，在成年心肌梗死中，间充质干细胞(MSCs)的治疗是依赖于巨噬细胞的[30]。MSCs作为主要的调节因子，促使局部M1型巨噬细胞转变成类似M2型巨噬细胞表型的组织再生型[31]。而M2细胞，建立起更适合损伤组织中MSCs和祖细胞生存的抗炎环境，说明在这两者之间有着互利的反馈回路，从而促进组织的再生[32]。

M2型巨噬细胞也有抗纤维化活性的保护作用，尤其是组织修复变成慢性时。M2型巨噬细胞在纤维化和肿瘤的模型中机制的研究，证实了其能延缓纤维化的进程，加速癌症进展和转移。这种作用是通过抑制局部的CD4+ T细胞反应，减少成纤维细胞分泌的细胞外基质(ECM)来实现的[21]。并且细胞因子IL-6、IL-10和IL-21能提高巨噬细胞表达IL-4R的能力，在IL-4或IL-13的刺激后，有利于巨噬细胞抗炎和抗纤维化作用的发挥[22-24]。因此有这一系列的细胞因子。信号转导途径和机制能启动巨噬细胞的招募、分化和增殖，促进慢性炎症和纤维化的转归。

5 如何更好地发挥巨噬细胞的治疗潜能

减少促炎症或促纤维化巨噬细胞，或促进抗炎、抗纤维化促溶解或促损伤愈合巨噬细胞的活性的治疗策略，已经成为各个临床前期和临床研究的热点。其中最直接操控巨噬细胞功能的方式是调节他们的数目。集落刺激因子-1(CSF-1)是骨髓祖细胞分化成单核细胞和巨噬细胞异质群体的关键因素，可以通过靶向控制CSF-1和CSF-1R信号转导途径[25-26]，调节他们的迁移、增殖、功能和存活。因此，过表达或抑制CSF-1信号转导途径能大幅度的改变巨噬细胞的数量及其功能。

大量致力于研究巨噬细胞表达抗炎和抗纤维化活性的机制及其特征，证实这些表型对疾病存在保护作用。免疫调节细胞因子IL-10可由各种细胞产生，包括辅助型T细胞(Th2细胞)、调节性T细胞(Treg)和巨噬细胞，是抗炎介质中一个关键性的因子[17]。Shouval等[18]证实先天免疫细胞中IL-10R信号转导对于维持肠道内的抗炎活性至关重要。M2型巨噬细胞IL-10R信号转导阻止了结肠炎的发展，证实IL-10R缺陷的早发型炎性肠病的患者与抗炎巨噬细胞生成缺陷及功能有关。Zigmond等[19]发现IL-10对于肠道的稳态和结肠调节性T细胞的维持不存在明显的相关性。但是，IL-10R表达的缺失损害巨噬细胞的调节，并导致结肠炎的自我发生。这些研究确定IL-10R信号在CX3CR1肠道巨噬细胞是控制肠道炎症的关键因素，产生IL-10的M2型巨噬细胞和其他产生IL-10的细胞之间的交流，像Treg、Th2细胞，维持着黏膜组织的免疫稳态。

研究组织损伤炎症反应的信号转导通路和不同巨噬细胞群功能，是为了更深入了解这些机制，以便指导炎症和纤维化疾病的治疗。 抑制M1型的表达，增强M2型的表达能延缓疾病的发展，在动脉粥样硬化合并肾损伤模型中，发现比格列酮联合氯沙坦治疗能明显减少M1型巨噬细胞的表达，减少巨噬细胞因子的产生，增强细胞凋亡的能力，并向M2表型转化，从而改善动脉硬化程度[9]。阻止组织单核细胞从M1型转化成M2型的细胞因子也能削弱损伤愈合能力[10]。像干扰素-α(IFN-α)，阻遏M1转化成M2，还有聚集在局部损伤相关的巨噬细胞和维持TNF-α分泌的铁元素。

血管组织的修复也受炎症巨噬细胞数目或M2表型转化的影响。例如脊柱损伤模型，巨噬细胞炎症因子IL-1β分泌的TNF-α，是动脉粥样硬化的始动因子。动脉粥样硬化小鼠模型中[11]，发现胆固醇结晶是分泌IL-1β的始动和危险信号，它和其他炎症信号活化M1型巨噬细胞，破坏组织稳态，阻止血管修复。通过活化巨噬细胞域蛋白3(NLRP3)炎症小体，维持IL-1β的分泌，已证实是持续性炎症和组织纤维化主要的始动因素[12]。因此，抑制NLRP3、IL-1β和TNF-α活性能促进组织修复。

6 巨噬细胞在组织再生中的作用

虽然巨噬细胞是调节组织损伤和修复的关键因素，但是组织巨噬细胞在体内几乎所有的组织中也维持着正常的稳态和器官再生[2]。研究显示巨噬细胞在成年蝾螈肢体再生是必不可少，出乎意料的是截肢伤口闭合后对于巨噬细胞的依赖性几乎没有[28]。我们知道衰老细胞的清除需要巨噬细胞，因此，阐明哪种巨噬细胞能提供自由再生的环境，就能为成年哺乳动物的损伤器官的再生提供治疗策略。

研究发现跨细胞传递抑制因子囊泡(SOCS)蛋白是肺泡巨噬细胞(AMS)和上皮细胞之间联系的另一种独特形式。这种机制在肺炎症消退中也有着重要意义。他们证实AMS分别分泌含有SOCS1或SOCS3的外泌体和膜微粒，被肺泡上皮细胞摄取，致信号转导及转录激活蛋白激活的抑制，从而发挥其抗炎作用[20]。

巨噬细胞和其他细胞类型之间的相互作用对于外周神经的再生也是必需的。Cattin发现外周神经在完全切断的时候也可以完全再生[33]。通过沿着血管，神经细胞完全可以再生。局部组织巨噬细胞在缺氧的条件下分泌血管内皮生长因子-α(VEGF-α)诱导血管极化，从而改善缺氧状态，同时，也提供途径给施旺细胞迁移并重新连接神经。因此，巨噬细胞产生的VEGF-α对于神经再生必不可少。

这些促炎产生TNF-α的巨噬细胞转变成抗炎的产生IL-10和TGF-β1的表型似乎是大多数组织干细胞和祖细胞群的长期生存方式。因此，为了促进有效的器官再生，并防止纤维化，单核细胞和巨噬细胞之间的响应必须精确调节。

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7 小结

本文旨在阐明单核/巨噬细胞在不同机制下被募集和活化，最重要的是通过其表型转化，在损伤和修复中发挥的作用。虽然M1和M2型巨噬细胞在组织修复、纤维化和再生中的研究是最多的，但不可忽略其他类型的巨噬细胞的作用。巨噬细胞在各个领域有着举足轻重的地位，特别是心血管疾病，像心肌梗死和肺动脉高压等。炎症反应大部分是疾病的始动因素，控制巨噬细胞的表型转化，就能逆转疾病的发展，而在特定疾病中，究竟是哪种巨噬细胞在其间发生作用，值得以后深入研究。

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