随着恶性肿瘤诊断及治疗水平的日益提高，恶性肿瘤脑转移的发病率也在逐年升高。脑转移瘤现已成为成人最常见的颅内恶性肿瘤[1]。在脑转移患者中，原发肿瘤约50%为肺癌、15%～20%为乳腺癌、10%为黑色素瘤、5%为结肠癌、2%～15%不明[2]。美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南推荐全脑放疗主要适用于脑转移灶>3个的脑转移患者。认知功能损害为全脑放疗后主要不良反应，主要表现为即时或延迟的言语记忆[3]。记忆功能损害在放疗后4个月时达到高峰，并在放疗后几个月到几年内持续发生不可逆损害[4-5]。放射损伤病因学血管假说认为，放射治疗会加速动脉粥样硬化和微血管病变，缺血可引起过度的N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)刺激导致兴奋性毒性[6]。美金刚是一种非竞争性、低亲和力、开放性通道阻滞剂，主要作用于NMDA受体，已被临床证实具有神经保护能力。本研究通过对43例全脑放疗患者认知功能的评估，对比是否口服美金刚来评价美金刚对全脑放疗患者认知功能保护的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择郑州大学第一附属医院放疗科2016年2月至2017年1月收入的拟行全脑放疗的患者，纳入标准：原发肿瘤经病理证实为恶性肿瘤，头颅MRI证实为脑转移瘤，且转移灶>3个，卡氏(Karnofsky Performance Status，KPS)评分≥60分，预计生存期大于3个月，血清肌酐≤3 mg/dl，肌酐清除率≥30 ml/min，总胆红素≤2.5 mg/dl，血尿素氮<20 mg/dl，简易智力状态检查量表(Mini-mental State Examination，MMSE)评分≥24分，育龄期女性血清妊娠试验阴性。排除标准：美金刚过敏史，酒精药物滥用史，慢性使用苯二氮卓类药物史，患有严重的活动性疾病合并症。

本研究共纳入43例患者，采用抽签法随机分为两组，观察组21例，对照组22例。两组年龄、性别、KPS评分、原发肿瘤类型、MMSE评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

 

表1 两组一般资料比较(n)

  

指标观察组对照组χ2P年龄/岁 <601211 ≥609110.0270.870性别 男1614 女580.3180.573KPS评分/分 <7023 70～10019190.1770.674原发肿瘤 肺癌1716 其他癌症460.4070.523MMSE评分/分 <27710 27～3014120.2510.617

1.2 治疗方法 两组患者均接受30 Gy(3 Gy/次，5次/周)的全脑放射治疗，观察组在全脑放疗开始3 d内口服美金刚药物，对照组接受单纯放疗。美金刚药物用法：第1周开始每早5 mg，第2周加量至早晚各5 mg，第3周加量至早10 mg、晚5 mg，第4周加量至早晚各10 mg直至维持至24周。

1.3 疗效评价 在放疗前和口服美金刚第12、24周，对所有患者进行以下内容评估：血清肌酐、血尿素氮、总胆红素、头颅MRI、体格检查和MMSE评分。主要研究终点为患者MMSE评分改变，次要研究终点为患者认知功能改变出现的时间。

1.4 不良反应评估 所有不良反应的评估根据不良事件的共同术语标准3.0版评定标准评定。

随着脑转移瘤发生率的升高，脑转移瘤的治疗被越来越多的医生所重视。局限期小细胞肺癌治疗达到完全缓解后给予预防性全脑照射已被临床所采纳[7]。全脑放疗或者联合手术治疗已经成为肿瘤单发脑转移灶的治疗选择，肿瘤多发脑转移灶的治疗首选全脑放疗[1]。患者的生存率提高后，患者的生活质量尤其是治疗相关的不良反应就成为一个关键问题，故全脑放疗后患者认知功能的改变成为限制全脑放疗应用的主要因素。

2 结果

通过微生物液态发酵或固态发酵得到胞外壳聚糖酶的产量。迄今为止，已报道的大多数壳聚糖酶都是可诱导生产的。胶体壳聚糖的诱导作用已经被证实，在大多数的壳聚糖发酵工艺中都通过添加这一物质来诱导壳聚糖酶的产生。在液态发酵中，壳聚糖粉、虾壳粉也被作为诱导剂、碳源和氮源添加到培养基中。

对第12周、第24周观察组及对照组患者的MMSE评分进行比较，第12周时观察组及对照组MMSE平均评分分别为(26.90±0.340)、(25.60±0.413)分(P=0.020)。随访至第24周时观察组及对照组MMSE平均评分分别为(27.29±0.348)、(25.31±0.524)分(P=0.005)。

本研究旨在探讨美金刚对全脑放疗患者认知功能保护的有效性及安全性，第12周、第24周时观察组较对照组认知功能评分均提高，差异有统计学意义(均P<0.05)，提示美金刚能够减轻患者认知功能的下降，这也是在国内实验中首次论证了美金刚对全脑放疗患者认知功能具有保护作用。在美国放疗肿瘤学研究组(Radiation Therapy Oncology Group，RTOG)0614试验中，一些次要研究终点差异有统计学意义(均P<0.05)，同样提示美金刚减轻了认知功能下降，降低了记忆、执行功能和处理速度下降的发生率[6]。

3 讨论

1.5 统计学方法 本研究应用SPSS 21.0软件进行资料处理，采用独立样本t检验进行认知功能比较，定性资料的比较用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2.1 临床疗效 随访患者至24周，随访至12周时观察组1例患者出现死亡，对照组2例出现死亡；观察组6例患者出现认知功能下降，对照组19例患者出现认知功能下降。随访至24周时观察组7例患者出现死亡，对照组9例患者出现死亡；观察组8例患者出现认知功能下降，对照组19例患者出现认知功能下降。

 

表2 两组不良反应比较(n，%)

  

不良反应观察组(n=21)GradeⅠ～ⅡGradeⅢ～Ⅳ发生率对照组(n=22)GradeⅠ～ⅡGradeⅢ～Ⅳ发生率P脱发19090180820.664乏力1015262360.364头痛16495156951.000呕吐613342270.747

2.2 不良反应 两组随访过程中出现的不良反应均主要为脱发、乏力、头痛、恶心等，多为Ⅰ～Ⅱ级，两组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。患者出现头痛、呕吐后接受甘露醇、甘油果糖、地塞米松等输注后可基本缓解。

明德学校以校费支绌，乃集该校职员，组织剧部，于孟冬下旬，假座画锦牌坊陈宅举行。但以前所演，皆国耻纪念、社会现行等事，处处以惊心动魄出之。此次竟拦入《化子拾金》一剧，徒沾沾于声调，无裨益于风化，致见轻识者，售券之数顿减。而后此新剧之杂然并奏者，实自此始。[2]51

随访过程中观察组出现的头痛、呕吐均为全脑放疗后颅内压增高引起，给予积极治疗后可缓解，与对照组相比差异无统计学意义(P>0.05)。随访至12周时观察组6例(28.6%)患者出现认知功能下降，24周时8例(38.1%)患者出现认知功能下降，少于对照组认知功能下降人数，且较国外报道的全脑放疗3个月后31%～57%的患者会出现MMSE评分下降[5]时间稍延长，提示美金刚能够延缓患者认知功能下降，与RTOG0614试验结果基本一致。

全脑放疗中海马回区域保护来减少患者认知功能下降已被RTOG0933试验[8]及国内外多个临床试验[4,9]证实，且逐渐应用于临床，但美金刚等药物对全脑放疗认知功能保护认识及研究仍较少。由于应用药物相对更加方便、可控性强，或许以后能够替代放疗中海马回保护或者与海马回保护联合应用于对患者认知功能保护中。

“有一次我和他带着大家去上工，走着走着，我看他头上都是汗，腰也直不起来，就过去问他怎么了，他说肚子疼，去解个手，让我先带人去劳动，大概过了二十多分钟，我一看他还没回来，觉得不对劲，就往回走去找他，结果看到老连长把坎土曼一头顶在胡杨树上，一头顶在自己的胃上，汗水在他脚底下湿了一片，后来才知道，那是在战争年代留下的病根，这个办法是他的‘止疼药’”，谢运华曾经的老搭档胡建清回忆老连长时边说边敲茶几，“他真硬，跟这茶几上的石头一样”。

综上，美金刚保护了全脑放疗患者的认知功能，且不良反应可耐受，对美金刚在认知功能保护方面的应用提供了新的依据，也为全脑放疗中患者认知功能保护提供了新的方向，可行进一步大规模临床试验的验证。

肺结核(TB)是由结核菌感染引发的肺部传染性疾病，严重威胁人类健康。TB在我国发病率较高，据统计2013年我国新发感染TB患者900万，其中死亡约150万[1]。因此，我国是世界上结核疫情最严重的国家之一，控制TB发展和传播是疾病防控的一大挑战[2]。流行病学研究显示，5%～10%结核菌感染者最终发展成TB，在这个过程中，宿主固有免疫和适应性免疫在控制结核菌活动过程中起重要作用[3]。

参考文献

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[4] Tallet A V,Azria D,Barlesi F,et al.Neurocognitive function impairment after whole brain radiotherapy for brain metastases actual assessment[J].Radiat Oncol,2012,28(7):77-84.

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[6] Brown P D,Pugh S,Laack N N,et al.Memantine for the prevention of cognitive dysfunction in patients receiving whole-brain radiotherapy a randomized,double-blind,placebo-controlled trial[J].Neuro Oncol,2013,15(10):1429-1437.

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