糖尿病周围神经病变是糖尿病常见的慢性并发症之一。相关研究〔1-2〕统计长期糖尿病患者中，糖尿病周围神经病变的发病率约占50%以上。其病因复杂，长期的糖脂代谢异常是其主要发病机制。近年来，有研究〔3〕显示对于部分糖尿病周围神经病变患者，尽管给予严格的血糖、血脂控制，但其糖尿病周围神经病变的临床症状控制尚不理想。分析原因可能与糖尿病周围神经病变发病涉及机体氧化应激还原以及炎性介质暴发反应有关。西洛他唑是新型抑制血小板积聚的药物，具有抑制血小板积聚、扩张外周血管、增加组织血液灌注的作用。近年来应用于糖尿病治疗，疗效尚待明确〔4-5〕。依帕司他为新型醛糖还原酶抑制剂，研究显示其对于改善糖尿病患者多元醇通路代谢具有一定作用〔6〕。本研究试探讨西洛他唑片联合依帕司他片治疗糖尿病周围神经病变患者的临床疗效，并分析其机制。

1 资料与方法

1.1 对象与分组 选择2015年6月-2016年12月诊断为2型糖尿病周围神经病变患者240例，男116例、女124例，年龄42～80.5(63.51±5.60)岁，体质指数(26.35±2.72)kg/m2,糖尿病病程(8.02±3.26)年。2型糖尿病诊断符合高等教育医学本科教材《内科学》第8版中糖尿病章节标准。糖尿病周围神经病变诊断符合2009年中华医师协会内分泌代谢医师分会制定的《糖尿病周围神经病变诊疗规范》〔7〕。(1)入选标准：①2型糖尿病患者；②临床均存在典型的周围神经损伤症状如电击痛、痉挛性或烧灼痛，麻木、蚁行以及针刺感等感觉异常症状；③电生理检查存在2条或者2条以上神经传导速度减慢者。(2)排除标准：①1型糖尿病患者；②急性感染、自身免疫系统疾病以及服用糖皮质激素者；③抑郁症以及其他精神系统疾病者；④胸腰椎疾患导致的下肢神经损伤者。研究得到医院伦理委员会批准，所有治疗获得患者或者家属的知情同意，签署知情同意书。

1.2 研究分组 入组患者按信封法随机分为西洛他唑组、依帕司他组、联合组与对照组，各60例。4组患者性别、年龄、体质指数、糖尿病病程、平均动脉压、血脂、血糖水平等基线资料差异无统计学意义(P>0.05)。对照组患者依据《2010年中国2型糖尿病防治指南》与2009年《中国糖尿病周围神经病变诊疗指南》给予规范处理；西洛他唑组患者在对照组治疗基础上加用西洛他唑片(浙江大冢制药有限公司，国药准字H20066138)50 mg,每日2次；依帕司他组在对照组治疗基础上加用依帕司他(南京海陵制药有限公司，国药准字H20040012)50 mg,每日3次；联合组在对照组治疗基础上给予西洛他唑联合依帕司他片治疗。各组治疗时间均为4周。

1.3 观察指标 分别于治疗前、治疗后晨空腹抽取外周静脉血，采用酶联免疫吸附法检测血清白介素-6(IL-6)、金属基质蛋白酶(MMPs)，采用免疫比浊法检测血清C反应蛋白(CRP)水平,黄嘌呤氧化酶法检测血清超氧化物歧化酶(SOD)、硫代巴比妥酸法检测丙二醛(MDA)以及总抗氧化能力(TAOC)水平变化。利用高频超声评价4组患者上肢正中神经、尺神经与桡神经内部回声结构与神经纵、横径大小变化。采用肌电图检测患者正中神经、尺神经与桡神经的运动传导速度(MCV)和感觉神经传导速度(SCV)变化，采用中医症候积分法与糖尿病周围神经病变积分比较4组患者临床疗效。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件进行数据分析，计量资料用表示，两组比较采用t检验分析，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 血清IL-6、MMPs、CRP水平比较 与治疗前比较，4组患者血清炎性反应指标IL-6、MMPs与血清CRP水平均下降，各组组内比较差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后，西洛他唑组、依帕司他组、联合组改善幅度优于对照组，以联合组改善最为显著，4组组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.2 血清氧化应激水平比较 与治疗前比较，治疗后4组患者血清氧化应激指标MDA水平下降，SOD、TAOC水平上升，各组组内比较差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后，西洛他唑组、依帕司他组、联合组改善幅度优于对照组，以联合组改善最为显著，4组组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

 

表1 4组患者血清IL-6、MMPs、CRP水平比较(n=60)

  

组别IL-6(ng/ml)治疗前治疗后CRP(mg/L)治疗前治疗后MMPs(ng/ml)治疗前治疗后联合组23.17±2.908.37±0.95∗18.94±2.289.83±1.03∗25.68±4.8211.59±3.50∗西洛他唑组22.96±2.5212.23±1.19∗18.83±2.2112.90±1.26∗24.39±4.1015.98±3.77∗依帕司他组23.41±2.1712.16±1.85∗18.90±2.0312.79±1.18∗21.95±4.0316.02±3.97∗对照组24.01±3.0917.68±2.32∗19.43±1.8516.80±1.65∗22.76±3.9519.96±3.18∗F0.9833.5860.9712.9030.9923.589P0.1790.0030.1380.0050.3650.003

注：F、P值为治疗前后组间比较；治疗前后组内比较：*P<0.05

 

表2 4组患者血清MDA、SOD、TAOC水平比较(n=60)

  

组别MDA(nmol/L)治疗前治疗后SOD(U/L)治疗前治疗后TAOC(U/ml)治疗前治疗后联合组7.56±0.594.02±0.25∗62.29±12.6899.51±20.57∗6.48±4.218.98±1.65∗西洛他唑组7.64±0.906.06±0.61∗60.95±11.6977.90±19.27∗6.69±2.287.43±1.28∗依帕司他组7.80±1.206.13±0.90∗61.58±12.5076.59±21.57∗6.75±2.037.59±1.15∗对照组7.68±0.836.99±0.70∗61.07±6.0267.93±15.30∗6.52±2.696.90±1.12∗F0.8952.6320.9512.8830.8212.883P0.2080.0050.1610.0050.3400.005

注：F、P值为治疗前后组间比较；治疗前后组内比较：*P<0.05

2.3 神经超声影像与传导速度比较 西洛他唑组、依帕司他组、联合组与对照组比较，上肢正中神经、尺神经与桡神经内部低回声影较前增强，纵切面观见平行线状高回声带。西洛他唑组、依帕司他组、对照组患者神经纵、横径较前减少，但组内治疗前后差异无统计学意义，3组组间比较差异也无统计学意义(P>0.05)。联合组与其余各组比较差异有统计学意义(P<0.05)；西洛他唑组、依帕司他组、联合组与对照组比较，周围神经传导速度显著提升，以联合组改善最为明显，4组间差异有统计学意义(P<0.05)，见表3、4。

2.4 临床指标比较 治疗后，西洛他唑组、依帕司他组、联合组与对照组比较，中医症候积分与糖尿病周围神经病变积分降低，4组比较差异有统计学意义(P<0.05)，改善幅度以联合组最为显著。见表5。

 

表3 4组患者神经指标比较(n=60)

  

组别正中神经(mm)纵径横径尺神经(mm)纵径横径桡神经(mm)纵径横径联合组治疗前5.89±0.833.85±0.113.65±0.231.90±0.544.89±0.341.99±0.36 治疗后5.01±0.173.04±0.183.02±0.381.35±0.304.17±0.211.35±0.21西洛他唑组治疗前5.87±0.493.83±0.173.67±0.211.89±0.484.88±0.431.98±0.35 治疗后5.38±0.263.49±0.203.46±0.231.66±0.324.54±0.281.66±0.23依帕司他组治疗前5.88±0.523.89±0.213.65±0.321.88±0.504.90±0.501.96±0.29 治疗后5.41±0.393.52±0.193.52±0.271.62±0.354.61±0.321.69±0.31对照组治疗前5.87±0.603.90±0.343.69±0.221.92±0.534.87±0.611.97±0.31 治疗后5.76±0.323.67±0.283.57±0.301.74±0.274.70±0.281.83±0.36F2.8092.9802.9842.8932.8902.909P0.0050.0050.0050.0050.0050.005

注：F、P值为治疗后4组组间比较

 

表4 4组患者神经传导速度比较(n=60)

  

组别MCV(m/s)胫后神经腓总神经正中神经SCV(m/s)胫后神经腓总神经正中神经 联合组治疗前35.72±3.3136.27±3.7951.08±4.5327.75±5.8028.28±2.6140.52±2.21 治疗后42.65±3.03∗43.52±4.61∗57.51±3.19∗34.32±4.56∗34.43±2.65∗46.87±2.04∗西洛他唑组治疗前35.15±3.3136.40±3.2851.18±3.5727.67±4.3728.63±2.1840.27±2.16 治疗后38.73±2.72∗39.88±3.32∗54.28±3.69∗30.84±3.60∗31.35±2.25∗43.22±2.48∗依帕司他组治疗前35.21±3.3836.40±3.4851.36±3.5627.35±4.4628.26±2.3140.47±2.51 治疗后38.38±2.65∗39.80±3.65∗54.71±3.73∗30.75±3.64∗31.04±2.37∗42.46±2.27∗对照组治疗前35.23±3.2936.40±3.4151.13±3.8927.62±4.3828.15±2.2940.49±2.23 治疗后37.80±2.54∗37.80±3.06∗51.86±3.37∗29.79±2.58∗29.79±2.54∗41.83±2.05∗F-2.6832.7212.9852.7932.8922.869P-0.0050.0050.0050.0050.0050.005

注：F、P值为治疗后4组组间比较；治疗前后组内比较：*P<0.05

 

表5 4组患者临床指标比较(n=60)

  

组别中医症候积分治疗前治疗后糖尿病周围神经病变积分治疗前治疗后联合组31.89±3.2815.09±4.28∗22.80±3.2313.81±2.63∗西洛他唑组32.05±3.2723.53±3.89∗23.35±3.4817.99±2.18∗依帕司他组31.78±3.0923.48±3.89∗23.51±3.7618.76±2.64∗对照组31.84±3.0227.72±3.18∗24.08±3.3021.80±3.27∗F0.9052.8900.8902.905P0.3620.0050.2510.005

注：F、P值为治疗前后组间比较；治疗前后组内比较：*P<0.05

3 讨论

糖尿病周围神经病变发病机制复杂，除常见的糖脂代谢紊乱学说外，氧化应激以及炎性介质暴发反应学说也从多角度解释其发病机制〔8-9〕。糖尿病周围神经病变患者体内长期高糖刺激，可以通过多元醇通路激活葡萄糖旁路代谢。在多元醇通路代谢条件下，葡萄糖经醛糖还原酶催化生成山梨醇，经山梨醇脱氢酶氧化生成果糖。在此过程中，山梨醇细胞内生成过多，可以使细胞内产生高渗状态，细胞内环境失衡，胞内水肿发生，引起神经细胞肿胀、变性、坏死以及脱髓鞘改变。大量的山梨醇也可以造成细胞内还原型辅酶II过度消耗，胞内氧自由基生成过多，引起氧化应激发生，损伤神经细胞代谢。也有研究〔10〕认为雪旺细胞作为周围神经组织的胶质细胞，对于神经细胞的损伤修复具有重要作用。长期高糖环境下，血清中炎性介质暴发可以刺激神经调节蛋白对于雪旺细胞的促有丝分裂反应，导致雪旺细胞坏死、凋亡发生，促使周围神经脱髓鞘、变性，加速糖尿病周围神经病变的发展。

数据挖掘又可以认为是从数据库中发现知识，是一个对大量数据进行分析的复杂过程，通过这一过程可以把未知的、有价值的模式等知识抽取挖掘出来。数据挖掘设计的学科领域很多，是一个交叉学科领域，使用的方法也很多，包括数据库技术、神经网络、可视化等等[2]。

随着认识的深入，研究〔11〕发现糖尿病周围神经病变的发生与周围神经组织缺血、缺氧环境有关。长期高血糖刺激患者体内处于微炎症反应状态，血管内皮细胞受损，通透性增加，血管内皮下脂质泡沫细胞形成，加速动脉粥样硬化斑块形成，影响外周组织血液循环供应，加重外周神经组织的缺血、缺氧。西洛他唑为新型抑制血小板积聚药物，可以通过抑制血小板磷酸二酯酶活性，提高血管内皮胞浆中环磷酸腺苷水平，达到抑制血小板积聚、扩张外周血管、增加血液循环供应、改善神经血液灌注作用。近年来，研究〔12-13〕显示西洛他唑除具有显著的抑制血小板积聚作用外，还具有抑制炎性因子诱导的核因子转录、下调血管内皮细胞黏附分子以及金属基质蛋白酶反应作用。依帕司他是一种羧酸衍生物，研究〔14〕显示其对于多元醇代谢通路平衡具有调节作用，可以抑制多元醇通路代谢中的醛糖还原酶，起到减少细胞内山梨醇积聚作用。既往研究〔15〕显示依帕司他对于糖尿病周围神经病变具有一定疗效，但其机制尚待分析。本研究试从周围神经影像学变化、神经电生理机制以及临床中医症候评分等方面多角度、分组探讨西洛他唑片联合依帕司他片治疗糖尿病周围神经病变的临床疗效，并从炎性介质暴发以及氧化应激反应等方面分析其作用机制。

因此在进行语文微课教学的过程中还要注意科学性的渗透，教师在语文教学的过程中应给学生讲解一些关于日常生活中常见的可以利用科学可以解释的事情，为了给学生普及科学知识，教师在进行语文微课设计时，就可以在微课的设计中加入一些科学性内容，并且在语文内容制作的时候，可以进行一些艺术化的处理，但是在教学中要告诉学生，不能让学生产生错误的想法。要让学生通过微课来了解到更多关于互联网科技和信息技术，以及基础科学的一些知识。

研究发现西洛他唑组、依帕司他组、联合组与对照组比较，中医症候积分与糖尿病周围神经病变积分下降，改善幅度以联合组最为显著。表明西洛他唑与依帕司他均具有改善糖尿病周围神经病变临床疗效的作用，二者联合应用效果更为显著。高频超声神经显像表明，4组患者上肢正中神经、尺神经与桡神经内部低回声影较前增强，纵切面观见平行线状高回声带。西洛他唑组、依帕司他组、对照组患者神经纵、横径较前减小，联合组与其余各组比较差异有统计学意义。西洛他唑组、依帕司他组、联合组与对照组比较，周围神经传导速度显著提升，以联合组改善最为明显，表明西洛他唑与依帕司他联合应用具有显著改善周围神经损伤修复、增加外周神经传导速度的作用。进一步作用机制分析显示，治疗前比较4组患者血清IL-6、MMPs与CRP水平均下降，血清MDA下降，SOD与TAOC水平升高，且西洛他唑组、依帕司他组、联合组改善幅度优于对照组，以联合组改善最为显著，表明西洛他唑与依帕司他联合应用可从氧化应激以及炎性介质暴发反应等多角度调节其作用机制。

综上，西洛他唑与依帕司他治疗糖尿病周围神经病变均具有下调血清炎性反应、减轻周围神经病变水肿程度、加速周围神经修复、增加神经传导速度的作用，且西洛他唑与依帕司他联合治疗糖尿病周围神经病变患者临床疗效优于单药治疗。

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