女性体内正常泌乳素（prolactin，PRL）水平为10～35 ng/mL（1 ng/mL=0.045 nmol/L）。高泌乳素血症（hyperprolactinemia）是由于垂体前叶释放的PRL水平增高，进一步抑制下丘脑促性腺激素释放激素分泌，使促性腺激素分泌减少，引起卵巢周期紊乱[1]；女性高泌乳素血症患者主要表现为月经稀发、闭经等月经异常和泌乳等症状，患者常常由于排卵障碍、卵巢周期紊乱以及黄体功能缺陷（流产）等而导致不孕[2]。Halperin Rabinovich等[3]发表的《泌乳素瘤与高泌乳素血症诊治指南》中已将多巴胺受体激动剂作为高泌乳素血症患者的一线治疗用药。卡麦角林（cabergoline）是一种长效的多巴胺受体激动剂，能够在下丘脑和垂体水平抑制PRL的合成与分泌，降低血清PRL水平，改善临床症状，建立规律的卵巢周期[4]。本研究针对卡麦角林在女性高泌乳素血症性不孕患者中的应用与传统药物溴隐亭进行对比研究，以期为相关患者的治疗选择提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性分析石家庄市第一医院妇产科2013年6月—2017年6月诊治的女性高泌乳素血症性不孕患者资料，筛选出药物治疗者共109例，根据用药不同分为2组，观察组（48例）采用以卡麦角林为主的治疗方法，对照组（61例）采用以溴隐亭为主的治疗方法。本研究全部入组患者均签署相关知情同意书。

莫西沙星组患者服药后无明显不良反应，左氧氟沙星组患者发生恶心1例、腹泻1例、休克1例、呕吐1例，莫西沙星组不良反应发生率显著低于左氧氟沙星组，差异具有统计学意义(χ2=4.21，P＜0.05)。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准：①夫妻双方同居、有正常性生活≥1年，不避孕且未怀孕；②临床表现为月经稀发、闭经、泌乳等内分泌症状，或视力下降、头痛等垂体瘤占位症状者；③符合下文所述高泌乳素血症诊断标准者；④在妇产科就诊（包括门诊和住院）并治疗随访的女性患者。排除标准：①由于感染、输卵管因素等其他内分泌系统原因造成不孕者；②由于男方因素导致不孕者；③合并垂体大腺瘤等建议转相关专科干预治疗者；④孕期、哺乳期或服用药物等引起的高泌乳素血症者；⑤临床资料不完整者。

“峡谷提醒我们，勇敢和蛮干只有一线之隔。”老四大声喊道，“蛮勇一跳只会要了你的命，这事以前有过，以后也会有。别说我没警告过你们。”

高泌乳素血症诊断标准：①血清PRL水平＞35 ng/mL者，静脉抽血要求正常进食早餐（食物种类为碳水化合物，避免摄入蛋白质和脂肪类食物），于上午10:30—11:00休息约0.5 h后静脉穿刺取血；②行头颅增强磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）明确垂体窝内有无腺瘤占位者；③行甲状腺等内分泌腺体功能检查明确有无相关疾病。

2.4 试验组侧颈区(Ⅱ～Ⅳ区)清扫术后各区淋巴结病理检查结果 30例前哨淋巴结阳性病例中，有3例均未见Ⅱ～Ⅳ区淋巴结转移。Ⅲ区淋巴结转移率均高于Ⅳ区和Ⅱ区，见表2。

2组患者年龄、体质量指数（BMI）、不孕时间以及临床表现比较差异无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

七氟烷对小鼠空间记忆能力和海马组织BDNF、TrkB表达的影响 ………………………………………… 许 坤等（14）：1953

1.3.1 观察组 治疗药物采用美国Pfizer公司的卡麦角林片（规格0.075 mg/片）口服为主的治疗方法，初始用量为0.15 mg/次，2 次/d，每两周增加 0.075～0.15 mg，用药期间监测基础体温（是否有双相体温）、血清PRL水平动态变化以及配合超声监测卵泡生长发育情况，用药治疗3个月未监测到排卵（或基础体温仍为单相）者加用氯米芬（50～100 mg/d，连用5 d）促进排卵[5]。停药时机选择：妊娠期间若血清PRL水平仍高可持续用药，哺乳期停药；垂体泌乳素瘤者不建议母乳喂养，根据专科意见用药1～2年后根据治疗情况逐步停药。不良反应处理：对出现药物不良反应者予对症处理（或减量后缓慢逐步加至治疗量），仍反应严重无法耐受者予停药。

1.4 观察指标 记录治疗后1个月、3个月、6个月血清PRL水平动态变化情况。记录不孕症治疗效果：所有病例至少随访半年以上，监测周期体温为双相、超声检查发现卵泡周期性发育、排卵正常且规律；排卵期同房自然受孕或通过辅助生殖技术受孕者为成功妊娠。记录不良反应发生情况：服药期间头痛、眩晕、易疲劳等情况；恶心、呕吐等消化道反应；口干、便秘等症状；每日测量血压并记录体位变化不适时低血压情况；幻觉、意识错乱、视觉障碍等精神症状[6]。记录耐药情况：用药≥3个月，血清PRL水平无显著降低或持续升高、临床症状无明显改变，用药≥6个月未建立卵巢周期者。

1.3 方法

1.3.2 对照组 治疗药物采用瑞士Novartis公司的甲磺酸溴隐亭片（规格2.5 mg/片）口服为主的治疗方法，初始用量为1.25 mg/次，2 次/d，逐步加至治疗剂量 2.5 mg/次，3 次/d，用药期间监测基础体温、血清PRL水平动态变化和卵泡发育情况，氯米芬促排卵用药方案同观察组。停药时机选择和不良反应处理方法同观察组。

1.5 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行统计分析。定量资料正态分布的数据用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；定性资料用百分比表示，组间比较采用χ2检验，不符合卡方检验条件时，采用Fisher确切概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

观察组患者治疗后1个月、3个月和6个月的血清PRL下降水平均多于对照组，差异有统计学意义（均P＜0.05）。2组患者规律排卵情况比较差异无统计学意义（P＞0.05），观察组成功妊娠者多于对照组，差异有统计学意义（χ2=5.068，P=0.024）。观察组恶心、呕吐和低血压的发生率均低于对照组，差异有统计学意义（均P＜0.05）；2组患者头晕、便秘和精神症状的发生率比较，差异无统计学意义（均P＞0.05）。观察组耐药率低于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 2。

3 讨论

8%～12%的育龄夫妇在生育期会发生原发或继发性不孕，而高泌乳素血症是最常见的导致不孕的妇科内分泌因素之一[7]。高泌乳素血症原属内分泌以及神经外科专科范畴，其在女性患者中通过影响下丘脑-垂体-卵巢轴引起月经异常、排卵障碍和（或）黄体功能缺陷，最终导致不孕[8]。高泌乳素血症患者首选治疗药物为多巴胺受体激动剂，传统专科用药为溴隐亭，但该药存在不良反应发生率高和耐药等问题[9]。卡麦角林相较溴隐亭药物半衰期长、耐受性好。Wang等[10]的荟萃分析指出卡麦角林降PRL效果比溴隐亭更好，临床症状改善也更明显，同时具有耐药率更低的优点。2014年卡麦角林被中国垂体腺瘤协作组写入《中国垂体催乳素腺瘤诊治共识》并建议作为高泌乳素血症一线治疗用药[11]。本研究显示：观察组患者治疗后1个月、3个月和6个月的血清PRL下降值均多于对照组；2组患者规律排卵情况比较差异无统计学意义，观察组成功妊娠者多于对照组；用药期间观察组恶心、呕吐和低血压的发生率均低于对照组。笔者经过多年临床实践体会：卡麦角林起效快、不良反应小、耐药率低的优点更适合高泌乳素血症不孕患者的治疗需求。

 

表1 2组患者基线数据和临床表现比较

  

注：年龄、BMI、不孕时间和血清PRL水平用±s表示。闭经、月经稀发、溢乳、反复流产、合并垂体瘤、空蝶鞍综合征、甲状腺功能减退和无明确原因用例（%）表示。*Fisher确切概率法。

 

无明确原因21（43.8） 5（10.4） 4（8.3） 0（0） 2（4.2） 3（6.3）29（47.5） 13（21.3） 5（8.2） 1（1.6） 0（0） 2（3.3）0.155 2.313 0.001 - - 0.542 0.693 0.128 0.979 1.000* 0.192* 0.462组别 n 年龄（岁）BMI（kg/m2）不孕时间（个月）血清PRL（ng/mL） 闭经 溢乳 反复流产合并垂体瘤空蝶鞍综合征甲状腺功能减退观察组 48 31.5±4.2 23.2±1.8 50.7±29.0 152.0±54.8 11（22.9）对照组 61 30.8±4.3 22.8±1.6 46.9±23.8 136.7±45.1 9（14.8）t或 χ2 0.852 1.226 0.751 1.598 1.195 P 0.396 0.223 0.454 0.113 0.274月经稀发23（47.9）30（49.2）0.017 0.896

 

表2 2组患者治疗效果比较

  

注：*Fisher确切概率法。

 

血清 PRL 下降值（ng/mL，±s）自然妊娠观察组 48 49.4±18.0 95.5±39.7 127.6±38.8 45（93.8） 27（56.3）对照组 61 31.6±12.1 72.8±23.2 101.5±29.7 51（83.6） 21（34.4）t或 χ2 6.158 3.731 3.979 2.631 5.068 P＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.105 0.024组别 n呕吐 便秘 低血压 精神症状14（29.2） 15（31.3） 6（12.5） 7（14.6） 0（0） 3（6.3）13（21.3） 34（55.7） 9（14.8） 20（32.8） 5（8.2） 8（13.1）0.889 6.509 0.115 4.777 - 1.395 0.346 0.011 0.735 0.029 0.066* 0.238治疗后1个月治疗后3个月治疗后6个月规律排卵疗效[例（%）]辅助生殖治疗后妊娠13（27.1）18（29.5）头晕 恶心不良反应发生情况[例（%）] 耐药[例（%）]

现总结本研究经验如下：第一，随着我国经济水平发展、全面二孩政策的落实和辅助生殖技术发展，育龄女性中有生育需求比例逐年升高，而诸如高龄、使用激素类药物、内分泌疾病以及其他合并症等影响因素造成不孕人群比例相对增加[12]，因此对高泌乳素血症等不孕原因更应引起重视并不断改进诊治方法。目前国内将溴隐亭作为高泌乳素血症性不孕的首选药物，且多年来研究主要集中在用药方案以及给药途径等方面[13]。然而，卡麦角林在欧美发达国家已长期作为一线治疗用药并有大量循证医学临床证据作为基础[14]，例如 Halperin Rabinovich等[3]在2013年已将其列入临床指南。第二，要树立“个体化”诊治理念。相关文献总结，高泌乳素血症性不孕患者有其自身特点，实施医学干预前除了做好身体的准备和评估，还要在精神心理方面充分沟通和疏导[15]，尤其在用药过程中对不良反应观察和处理方面。例如，一些女性患者长期受不孕困扰，处于高度敏感状态，任何治疗的失败甚或轻微药物不良反应都会造成反应过度，而卡麦角林不良反应小的特点更利于患者接受；另有一些患者受传统观念影响，为了成功受孕宁愿自身承受严重不良反应，即使对身体已造成损害也拒绝医生干预，因此对于每一位患者应在全面了解病史并与患者及家属共同沟通后制定个体化诊治方案。本研究中对每位患者均建立独立医疗档案，采用专人负责制，并合理利用电话、短信、微信等信息化手段对患者进行随访和干预。第三，加强跨学科认知。高泌乳素血症性不孕患者的诊治往往涉及内分泌科、妇产科、神经外科、眼科以及影像科等多学科领域，而不同专科医师看待同一问题视角不同，例如对于高泌乳素血症性不孕患者，其他学科的关注焦点往往是如何降低PRL水平，而妇产科临床医师则更注重助孕与孕产期用药和母儿安全等问题。因此，想要进一步提高诊治成功率，临床医师应对疾病有多学科层面认知，勤于学习最新研究成果，注重结合本专业进行思考和实践，逐步总结和积累经验[16]。

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