妊娠滋养细胞肿瘤（gestational trophoblastic neoplasms，GTN）是一类与妊娠相关的罕见并发症，包括侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌、胎盘部位滋养细胞肿瘤（placental site trophoblastic tumor，PSTT）和上皮样滋养细胞肿瘤（epithelial trophoblastic tumor，ETT）。除PSTT和ETT外，GTN对化疗极敏感，全身化疗是其主要的治疗方法。根据国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）预后评分可将GTN患者分为低危组和高危组，评分≤6分为低危患者，＞6分为高危患者。其中低危患者初次治疗选择单药化疗，包括甲氨蝶呤、放线菌素-D或氟尿嘧啶；而高危患者则首选多药联合化疗。全身化疗的总体治疗效果较好，低危GTN患者的总体生存率接近100%，高危患者为80%～90%[1]。但是部分极高危GTN患者的总体治疗效果差，死亡率高。本文就极高危GTN患者的治疗策略进行综述。

1 极高危GTN的定义

《FIGO 2015妇癌报告》中提出了极高危GTN的新概念，FIGO预后评分≥12分或存在肝、脑转移或广泛转移的GTN患者被定义为极高危GTN[2]。极高危GTN患者因治疗效果差、死亡率高而被划分出来。May等[3]报道在1975年前，在新英格兰滋养细胞疾病中心治疗的Ⅳ期GTN患者的生存率只有30%，之后因多药联合化疗的应用，其生存率提高至80%。Bolze等[4]回顾性分析了29例FIGO预后评分≥13分的极高危GTN患者，中位随访时间2.85年，11例患者死亡，其中6例在接受治疗后4周内死亡。Lurain等[5]报道的40例高危GTN患者中，FIGO预后评分≥12分患者的5年生存率明显低于＜12分的患者（79%vs.100%，P＜0.05）。Crawford等[6]回顾性分析了46例合并肝转移的GTN患者，5年生存率为27%，肝、脑转移同时存在时，5年生存率仅10%。Seckl等[7]研究认为因合并肝、脑转移的GTN患者大部分无葡萄胎病史而疏于随访，导致疾病进展，高肿瘤负荷引起出血、栓塞，使得这些患者在入院早期死亡。Ahamed等[8]报道了1975—2007年英国Charing Cross中心收治的37例肝转移GTN患者，其5年生存率为48%，7例患者在入院后4周内死亡。Kong等[9]报道北京协和医院2002—2015年收治的143例FIGO预后评分＞12分的极高危GTN患者的5年总体生存率为67.9%，4例患者早期死亡，认为前次妊娠为非葡萄胎、既往多药联合化疗失败史及脑转移为不良预后因素。据报道，高危GTN患者死亡的原因主要有：①广泛的耐药病灶；②肺部病灶进展导致的肺部感染、呼吸衰竭；③病灶大出血，包括颅内出血及肝转移灶破裂出血等[10]。因粒细胞集落刺激因子等的应用和化疗相关毒副反应导致的死亡较罕见。

2 极高危GTN的治疗策略

在制定治疗方案前，必须在明确临床诊断的基础上进行全面评估，包括详细病史、体格检查、血清人绒毛膜促性腺激素β亚单位（β-human chorionic gonadotrophin，β-hCG）、血常规、凝血功能、肝肾功能和甲状腺功能，以及胸部X线片、肺部电子计算机断层扫描（computed tomography，CT）、盆腔B型超声、全腹CT、颅脑磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等影像学检查。极高危GTN患者的治疗原则仍以全身联合化疗为主，辅以手术、放疗或介入治疗等。

迄今已有许多联合化疗方案先后用于高危GTN患者的治疗。在20世纪70年代，MAC方案（甲氨蝶呤、放线菌素-D、环磷酰胺）和CHAMOCA方案（环磷酰胺、羟基脲、放线菌素-D、甲氨蝶呤/四氢叶酸、长春新碱、阿霉素）是2种代表性的联合化疗方案。20世纪80年代，研究发现以依托泊苷为主的化疗方案十分有效。Kim等[11]在1971—1995年对治疗高危GTN患者的4种联合化疗方案的疗效进行了比较，EMA-CO方案（依托泊苷、甲氨蝶呤、放线菌素-D、环磷酰胺和长春新碱）的缓解率为91%（87/96），而MA（甲氨蝶呤、放线菌素-D）、MAC和CHAMOCA方案的缓解率分别为 63%（31/49）、68%（27/40）、76%（32/45），但是并不清楚这些高危患者是否为初次治疗。至今已有多个医学中心的研究证实了EMA-CO方案治疗高危GTN患者的有效性及可耐受的毒副反应[12]，其完全缓解率约为85%，5年总生存率为75%～90%[2]。目前EMA-CO方案是治疗高危GTN最常用的多药联合方案，但是由于各医学中心选择的预后评分有差异，肝、脑转移以及应用手术、放疗、粒细胞集落刺激因子等均会影响化疗的效果和毒副反应的评估，故尚无高质量比较EMA-CO方案与其他多药联合方案的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。Ezoe[13]报道依托泊苷可能诱发急性髓细胞白血病，其风险与药物的总剂量有关，与药物的给药频率和总治疗时间可能相关。此外，大剂量使用铂类药物和同步放疗也增加继发性白血病的风险。

2.1 首选化疗方案 对于合并肝、脑转移或FIGO预后评分≥12分的极高危患者，仍可首选EMA-CO方案作为初治化疗方案。《FIGO 2015妇癌报告》建议也可首选EP-EMA方案（依托泊苷、顺铂-依托泊苷、甲氨蝶呤、放线菌素-D），可能会产生更好的治疗反应和结果。Cyriac等[14]报道了9例极高危GTN患者（FIGO预后评分≥12分）采用EP-EMA方案作为首选化疗方案，同时鞘内注射甲氨蝶呤，5例患者接受了全脑放疗，6例（66.7%）获得了完全缓解。Ghaemmaghami等[15]对17例高危GTN患者使用EPEMA方案作为初治化疗方案，对3例脑转移患者提高了甲氨蝶呤的剂量并给予放疗，2例未完成治疗，剩余15例均获得缓解。其他可选择的化疗方案包括TE/TP方案（紫杉醇、顺铂/紫杉醇、依托泊苷）、MBE方案（甲氨蝶呤、博来霉素、依托泊苷）、ICE方案（足叶乙苷、异环磷酰胺、顺铂或卡铂）、BEP方案（博来霉素、依托泊苷、顺铂）或FAEV方案（氟脲苷、放线菌素-D、依托泊苷和长春新碱），这些化疗方案也可用于耐药或复发的高危GTN患者[2]。北京协和医院首创了以5-氟脲嘧啶（5-FU）为主的联合化疗方案。据报道FAEV方案对初次治疗的Ⅳ期高危患者的缓解率可达80%（24/30），总体生存率为93.3%（28/30）[16]。在北京协和医院，FAEV方案是治疗极高危GTN患者的首选治疗方案，该院在2002—2015年收治的143例极高危GTN患者，4例早期死亡，9例因既往FAEV方案失败选择EMA-CO方案，130例患者首选FAEV方案，5年总体生存率为67.9%，其中既往有多药联合化疗失败史的患者5年生存率为58.4%[9]。FAEV方案因其有效性和可控的毒副反应也可作为极高危GTN患者的首选化疗方案。

2.2 主要转移部位的处理

全脑放疗虽然治疗效果有限，但在脑转移GTN患者的治疗中仍具有重要的地位。GTN被认为是一种对放疗敏感的肿瘤，在杀灭肿瘤细胞的同时也可以控制颅内出血，通常需照射2 000～4 000 cGy[23]。Evans等[24]研究对39例脑转移GTN患者在联合化疗的同时给予全脑放疗（每次300 cGy，总量3 000 cGy），未鞘内注射化疗药物，其中16例初治脑转移患者生存率为75%，而13例因化疗失败而复治的脑转移患者生存率仅有38.5%，10例在化疗过程中新发脑转移灶的患者生存率为0。Schechter等[25]报道了16例接受全身联合化疗和全脑放疗的脑转移GTN患者，5年生存率为31%（5/16），而脑外肿瘤无法得到控制的患者5年生存率为0。Schechter等认为当脑外肿瘤无法控制时，放疗后仍可出现新的脑转移灶。美国的医疗中心更倾向于全脑放疗来控制脑内肿瘤。而在英国，以Charing Cross中心为代表的医疗中心则采取在全身化疗的同时辅以鞘内注射甲氨蝶呤。全脑放疗是否比鞘内注射甲氨蝶呤更有效尚有争议。还有一些中心在化疗的基础上联合使用立体定向放射治疗。

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毛细管色谱柱：ZB-5MSI 5%苯基二甲聚硅氧烷毛细管柱（30 m×0.25 mm×0.25 μm）；柱温40 ℃（保留2 min），以5 ℃/min程序升温至255 ℃，运行时间45 min，汽化室温度250 ℃，载气为高纯He（99.999%），柱前压7.62 psi，载气流量1.0 mL/min，不分流进样，溶剂延迟时间为1 min。

2.2.1 脑转移 脑转移的发展可分为3个阶段，瘤栓期、脑瘤期及脑疝期。对于脑转移的GTN患者早期诊断和综合治疗可以改善预后，但瘤栓期脑转移仅表现一过性脑缺血症状，易被忽视，进入脑瘤期后可出现一系列持续性神经系统症状与体征，诊断并不困难。脑瘤期继续发展，颅压不断升高，将进入脑疝期，为防止脑疝发生，应积极予以降颅压处理。常用的降颅压药物有甘露醇、甘油果糖、利尿药及激素。当积极的药物治疗也难以达到降颅压的效果时，则需急诊行开颅手术，使患者得到后续化疗的机会[18]。任何育龄期女性出现神经系统症状或发现脑部转移灶均应考虑GTN，并检测血hCG。由于滋养细胞侵蚀血管，相继破坏内膜、内弹性膜和中膜，在大脑主要动脉的外周支上形成动脉瘤，破裂时可出现硬膜下出血、蛛网膜下腔出血或脑出血[19]；也可因瘤栓堵塞血管导致脑梗死[20]。此外，当脑转移灶出血引起急性局灶性神经功能缺损时也需要开颅减压，控制出血[21]。

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对于脑转移患者，英国Charing Cross中心推荐在使用EMA-CO或EP-EMA方案时，把甲氨蝶呤剂量增加到1 g/m2，将有助于药物穿过血脑屏障。在使用CO或EP的同时可以鞘内注射甲氨蝶呤12.5 mg至血清和脑脊液hCG恢复正常。该中心不主张对脑转移GTN患者辅以脑部放疗。Savage等[22]研究对1991—2013年的27例脑转移GTN患者给予高剂量EMA-CO或EP-EMA方案，同时鞘内注射甲氨蝶呤，4例患者死亡，23例（85%）长期生存。

此外，对于肿瘤负荷高、全身情况差的极高危GTN患者给予标准化疗可能会引起严重的骨髓抑制，导致出血、感染，甚至多器官功能衰竭。可采用低剂量的EP方案过渡，在第1天和第2天给予依托泊苷 100 mg/m2、顺铂 20 mg/m2，每周重复，治疗 1～3 周后再开始常规化疗方案。Alifrangis等[17]研究表明，1995—2010年英国Charing Cross中心收治的 140例初治高危GTN患者，对其中33例肿瘤负荷高的极高危患者在开始EMA-CO方案化疗前给予低剂量EP方案过渡，140例患者的早期死亡率仅为0.7%，而在1995年前未给予低剂量EP方案治疗的151例高危患者早期死亡率为7.2%。在化疗期间必须足够重视对化疗药物毒副反应的观察与处理，因为其不但直接威胁患者的生命，而且还可影响化疗药物计划剂量强度的实施，最终导致耐药。停止化疗的指征为血清β-hCG降至正常后，继续巩固化疗4个疗程[2]。

2.2.2 肝转移 GTN患者肝转移最严重的并发症为肝转移灶出血。Lurain等[26]对48例死亡的GTN患者进行研究，9例存在肝转移，其中7例发生了肝内出血。因肿瘤细胞对化疗敏感导致转移灶坏死，故出血常发生于化疗早期。发生大出血时，可采用选择性肝动脉栓塞止血，通过血管造影可以对出血血管进行定位，在直视下选择性栓塞[27]。肝转移灶的血供来源于肝动脉分支，而正常的肝组织有肝动脉和门静脉双重血供，这也保证了肝动脉栓塞几乎不影响正常肝组织的血供。相较于手术止血，肝动脉栓塞更安全、侵入性更小，特别是对于血流动力学不稳定的患者。另外，当存在多个转移灶出血时，栓塞止血更加有效[28]。Lurain[29]认为经肝动脉插管灌注化疗及肝动脉栓塞治疗GTN肝转移及控制转移灶出血效果显著。陈晨等[30]报道8例肝转移GTN患者在全身化疗的同时采用选择性肝动脉插管化疗，2例获得完全缓解，1例血清学缓解，但转移灶未消失，带瘤存活，3例因肝转移瘤破裂出血行肝动脉栓塞术后止血。而当出现腹腔内活动性出血，但无法判断出血部位时，则需急诊剖腹探查止血。术中若探查发现肝转移瘤破裂，则可行肝部分切除术。也有文献报道采用放疗治疗肝转移GTN患者。Barnard等[31]对15例肝转移GTN患者在全身化疗的同时给予全肝放疗，仅2例存活，认为放疗仅起到降低肝转移瘤出血风险的作用，而对于肝转移的疗效并不确切。

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2.2.3 广泛肺转移 极高危GTN患者一般均存在肺转移。肺转移时可无症状，可通过X线胸片或肺部CT观察到肺野内病灶，全身化疗可使90%以上的肺部病灶得到完全缓解。当出现广泛肺转移病灶时，可出现胸痛、咳嗽、咯血和呼吸困难等症状。同时可因肺动脉瘤栓的形成，造成急性肺梗死，出现肺动脉高压和急性呼吸功能衰竭。此外，有文献报道个别患者仅存在肺动脉瘤栓，肺动脉血管造影发现管腔内充盈缺损，未发现肺部转移病灶，被误诊为肺血栓栓塞，给予抗凝治疗而导致病情进展[32]。El-Helw等[33]认为若全身化疗开始前就存在呼吸困难，那么化疗可能使呼吸功能进一步恶化，减少初始化疗药物剂量似乎也不能阻止呼吸功能衰竭的发生。Kelly等[34]报道了135例存在呼吸困难的绒毛膜癌患者，因早期呼吸衰竭导致的死亡率为11%，相关危险因素有胸片显示肺部阴影超过50%的肺野、治疗前血清hCG浓度大于105 IU/L、贫血和胸痛。当出现低氧血症和心脏内血液右向左分流时，可采用体外灌注技术。因报道中采用机械通气的患者无1例存活，故应避免使用机械通气。Bakri等[35]报道了131例胸片上可见转移灶的GTN患者，认为与早期呼吸衰竭相关的危险因素有呼吸困难、贫血、发绀、肺动脉高压、肺实变大于50%、纵隔受累和双侧胸腔积液，所有采用机械通气的患者均死亡。

3 结语

综上所述，虽然GTN患者的治愈率极高，但死亡仍是不容忽视的问题。对于极高危GTN患者应给予联合化疗、手术、放疗和介入治疗的综合治疗。当遇到病情凶险、处理棘手的极高危GTN患者时，应尽早识别，稳定患者病情，建议转诊至有综合诊治能力的妊娠滋养细胞疾病诊治中心，争取后续治疗的机会。

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