妊娠期高血压疾病是妊娠期的一种特发疾病，主要表现为妊娠20周以后出现高血压、蛋白尿、水肿等，是发展中国家孕产妇死亡的主要原因[1]。子痫前期（pre-eclampsia）作为妊娠期高血压疾病的一种，在全世界孕产妇中的发生率为2%～8%[2]，其病情重、发展快，如不及时治疗，可能会发生HELLP综合征、子痫、胎盘早剥和胎儿窘迫等，对母儿生命构成严重威胁，因此寻找有效的子痫前期防治措施具有重要的临床意义。子痫前期患者与正常孕妇相比，凝血与纤溶状态存在差异，阿司匹林及低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）作为孕产妇常用的两种发挥抗凝作用的药物，其在子痫前期中的应用成为近几年的研究热点。现就阿司匹林及LMWH在子痫前期中应用的研究进展进行综述。

1 子痫前期的病理改变

子痫前期患者全身小动脉痉挛，导致滋养细胞损伤、侵蚀不良，使胎盘浅着床，胎盘血流减少致合体滋养细胞缺血、缺氧，致氧化应激，可溶性血管内皮生长因子受体1等炎性因子释放，干扰前列腺素合成平衡，血栓素 A2（thromboxane A2，TXA2）增加，前列腺素I2（prostaglandin I2，PGI2）减少，致PGI2/TXA2比例下降，使血压升高。其次，子痫前期患者广泛血管内皮细胞受损，使促凝物质释放，凝血功能亢进、纤溶活性降低，凝血系统与纤溶系统失衡，导致血栓形成，严重情况下凝血因子、血小板消耗，继发纤溶亢进，引起一系列严重并发症影响孕妇妊娠结局。因此，子痫前期的高凝状态在其发病、进展过程中发挥着重要作用。近几年有学者通过使用阿司匹林、LMWH改善具有妊娠期高血压疾病高危因素的孕妇和子痫前期患者的凝血状态，通过统计学分析，探究其对妊娠结局的影响。

2 阿司匹林、LMWH的作用机制

2.1 阿司匹林 阿司匹林是一种抗血小板药物，具有解热、镇痛、抗炎等作用。阿司匹林的作用机制主要为：①阿司匹林可将环氧化酶乙酰化，抑制环氧化酶的活性，减少可溶性血管内皮生长因子受体-1（sFlt-1）等炎性因子的释放，减少内皮细胞的损伤；②阿司匹林通过抑制环氧化酶的活性，减少PGI2和TXA2的生成[3]，同时阿司匹林干扰血小板TXA2生成的剂量仅为抑制血管内皮PGI2生成剂量的1/10[4]，因此使用低剂量的阿司匹林可仅减少TXA2的生成，使PGI2/TXA2比例上升，从而抑制血小板聚集、血栓形成，发挥降压、抗凝的作用。

2.2 LMWH LMWH为一种抗凝剂，其除了具有抗凝血、抑制血小板聚集的作用外，还可以发挥抗炎、抗凋亡、保护血管内皮细胞等作用。与普通肝素相比，LMWH具有注射吸收好、生物利用度髙、出血风险低等优点。LMWH的作用机制主要为：①LMWH通过结合抗凝血酶加强其对凝血因子Ⅱa、Ⅸa和Ⅹa的灭活作用，从而减少了相应凝血因子的生成，发挥抗凝作用[5]；②LMWH可结合血管紧张素和血管活性物质，使其失去活性，抑制血管痉挛；③LMWH可减少子痫前期患者的肾脏损伤，有利尿、减轻水肿及尿蛋白的作用；④LMWH可降低血液黏稠度，改善胎盘功能，增加胎儿血供，提高胎儿宫内储备能力，促进胎儿生长。

3 阿司匹林及LMWH对子痫前期的预防性应用

3.1 阿司匹林 大量研究证实高危孕妇妊娠早期口服低剂量阿司匹林可预防子痫前期的发生。发表在新英格兰杂志的来自伦敦国王学院的Rolnik等[6]的1 620例多中心随机对照研究指出，对妊娠11～14周的高危孕妇使用阿司匹林（150 mg/d）可将子痫前期早产的风险降低82%。也有临床试验发现，对具有妊娠期高血压疾病高危因素的孕妇妊娠16～18周之前开始使用小剂量阿司匹林，可降低子痫前期、胎盘早剥、早产、胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR）、新生儿死亡的发生率，同时未增加产后出血及围生期死亡的风险，而对低危孕妇而言，阿司匹林预防子痫前期的意义不大[7-9]。因此，在结合美国、英国等多个国家相关指南的基础上，结合我国临床实际，2015年中华医学会妇产科学分会颁布的《妊娠期高血压疾病诊治指南》推荐具有子痫前期高危因素者在妊娠12～16周至28周服用小剂量阿司匹林（50～100 mg）预防子痫前期的发生[10]。由于血管重铸一般在妊娠12～13周开始，妊娠16～18周完成，因此学者建议具有高危因素的孕妇口服阿司匹林的时机需在妊娠16～18周之前，最早者为妊娠12周之前，妊娠36周停止用药[5]，最长者至产后6周。

3.2 LMWH Urban等[11]研究发现，对既往有子痫前期病史的孕妇预防性使用LMWH，可降低其子痫前期、FGR的发生率。Brenner等[12]的多中心试验对有血栓形成倾向、习惯性流产的孕妇皮下注射LMWH，发现LMWH可明显提高子痫前期患者的活产率，降低了胎盘早剥的发生率。最近两项Meta分析显示，预防性使用LMWH可降低高危孕妇的子痫前期、早产、围生期死亡及FGR的发生率[13-14]。覃慧君等[15]和雷燕等[16]的研究表明，对具有子痫前期高危因素的孕妇于妊娠12周之前使用LMWH，可延长孕周、降低FGR的发生率，新生儿窒息率、黄疸率降低，且不增加产后出血的风险，但在HELLP综合征、胎盘早剥、胎死宫内、早产、新生儿死亡等的发生率方面，差异无统计学意义。van Hoorn等[17]和Groom等[18]的研究得出了相反的结论，其研究结果显示，对高危孕妇妊娠早期使用LMWH并未减少子痫前期及FGR的发生率。因此，LMWH对子痫前期的预防作用仍存在争议，究其原因可能在于上述研究对象的选择不同，孕妇的某些身体基础状况等影响了研究对象的同质性。因此LMWH对子痫前期的预防作用的研究仍需要更严格的研究对象筛选标准以及大样本的研究，同时上述研究也引起了进一步的思考：LMWH预防子痫前期或许并不是对所有高危孕妇均有效，随着子痫前期研究机制的进一步深入，其适用范围也会更加精准。

5.2 LMWH LMWH在子痫前期防治过程中的用量尚无统一标准，一般为5 000 IU腹壁皮下注射，1次/d，5天为1疗程，间隔5～7 d可以重复使用。具体用量可根据孕妇体质量、D-二聚体水平、部分凝血活酶时间及凝血酶原时间国际标准化比率、抗Ⅹa活性水平调整。Rey等[25]研究中依诺肝素用量标准为：体质量＜60 kg者4 000 IU/d，体质量60～90 kg者5 000 IU/d，体质量＞90 kg者6 000 IU/d。由于LMWH作用时间较长，建议使用LMWH抗凝治疗的孕妇在引产或者手术麻醉前至少停药24 h，以减少穿刺后血肿等并发症的出现。

4 阿司匹林及LMWH对子痫前期的治疗作用

5.1 阿司匹林 阿司匹林在子痫前期防治过程中的用量约在60～150 mg之间，一般用量小于75 mg，孕妇阿司匹林的每日用量大于150 mg会增加产后出血的风险。近期也有学者提出，阿司匹林预防子痫前期具有剂量依赖性，且为减少阿司匹林抵抗现象的发生，其用量应为150 mg左右[24]。

由上式可知，P值越大，表明老年人口数量越多，人口老龄化程度越高。因此P可作为衡量人口老龄化程度的变量。将P作为人口老龄化程度的代理变量引入到公式（3）中，得到L(t)与P之间的关系如下：

通过检索文献可以看到，关于阿司匹林及LMWH治疗子痫前期的高质量研究较少见，虽然以上研究结果均提示了两种药物具有治疗子痫前期的作用，但其样本量均较少，缺乏说服力。因此，小剂量阿司匹林和（或）LMWH在子痫前期中的治疗作用仍需要大样本、多中心的随机对照研究进一步证实。

乐怡平等[21]对572例妊娠28～32周的子痫前期孕妇在硫酸镁治疗的基础上使用低分子肝素钙和丹参，结果显示其在延长孕周与延长凝血酶时间方面与对照组（仅用硫酸镁治疗组）相比，差异有统计学意义，提示LMWH可改善子痫前期患者血液的高凝状态，产科彩色超声检查两组双顶径、腹围、头围、股骨长，分娩前较入院时均升高，但组间差异无统计学意义，羊水指数、胎儿脐动脉收缩期最高血流速度与舒张期最低血流速比值（S/D值）组间比较均无差异。黎秀莲等[22]将妊娠30～34+3周的重度子痫前期的孕妇分为2组给予解痉抗凝治疗，观察组（硫酸镁联合LMWH治疗）剖宫产率、胎儿窘迫、新生儿窒息率、胎盘早剥发生率明显低于对照组（硫酸镁治疗）。Saisto等[23]报道了使用LMWH治疗1例妊娠22周早发型重度子痫前期的患者，从妊娠23周开始使用LMWH 5 000 IU/d，2周后患者症状明显改善，D-二聚体从210 mg/L下降到59 mg/L，于妊娠38周自然分娩一3 175 g女婴，LMWH持续用到产后6周。

周文龙等[19]对早发型子痫前期患者给予小剂量的阿司匹林治疗，其结果显示，患者的肝肾功能明显得到改善，且子痫、早产、FGR及胎儿窘迫的发生率降低。张越[20]的研究表明，对于妊娠22～26周诊断为妊娠高血压疾病的孕妇使用小剂量阿司匹林，可降低剖宫产率、FGR和子痫前期的发生率，同时降低肺水肿、脑疝、心力衰竭的发生率。

5 阿司匹林、LMWH的用量

目前有大量研究探讨小剂量阿司匹林及LMWH对子痫前期患者妊娠结局的影响，但大多数为其预防作用的研究，对于妊娠20周以后治疗作用的研究，国内外均较为少见。但在临床工作中，有大部分孕妇是在妊娠20周以后诊断为子痫前期，妊娠早期未使用抗凝药物预防，此时在镇静、解痉、降压、促胎肺成熟的基础上，使用阿司匹林、LMWH能否改善妊娠结局及新生儿预后仍在探索阶段。

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6 阿司匹林、LMWH的安全性

6.1 阿司匹林 Askie等[26]将超过32 000例女性随机分配接受阿司匹林和安慰剂治疗，比较其产前或产后出血、胎盘早剥的发生率，差异无统计学意义。Tong等[27]的研究指出，小剂量的阿司匹林未增加孕产妇血小板减少症、产妇产后出血量、产前产后出血的发生率。Marret等[28]研究指出，孕妇口服小剂量阿司匹林并不增加新生儿的出血倾向（如颅内出血、心室内出血等）、新生儿死亡率、新生儿脑损伤率、新生儿大脑发育异常率、先天畸形率、宫内动脉导管闭锁的发生率。因此，孕期口服小剂量的阿司匹林对母婴是相对安全的。

6.2 LMWH LMWH不能通过胎盘、乳汁，残留药物浓度低，目前尚未发现其有致畸作用，对胎儿凝血功能无影响，不增加新生儿病理性黄疸发病率，在妊娠期及哺乳期使用安全性更好，不良反应少。LMWH最常见的不良反应是增加出血倾向，但妊娠期间皮下注射常规剂量的LMWH出血并发症的发生率很低，肝素诱导性血小板减少症的发生率＜1%，临床上显著的骨质疏松症也非常罕见[13]。Singh等[29]对55例妊娠期间使用 LMWH（100 IU/kg，1～2 次/d）的孕妇进行了3年的随访，所有患者均没有血栓栓塞事件、血小板减少症和骨折的发生。目前有报告指出达肝素钠组产妇产后6周骨密度分别与对照组及用药前骨密度比较，差异无统计学意义[30]。

7 结语

阿司匹林及LMWH在子痫前期中的应用越来越受到学者的关注，有的地区已经在临床中逐渐应用。随着近几年研究的增多，小剂量阿司匹林预防子痫前期的有效性已得到证实，且对母儿是相对安全的，但子痫前期-子痫是多因素、多机制共同作用的结果，其与孕妇孕前及妊娠期间的饮食、生活、疾病状态、遗传等多种因素相关[31]，因此子痫前期的防治也要具体问题具体分析，预防性用药只适用于高危孕妇，切勿过度用药。阿司匹林的治疗作用虽然有文献支持，但研究比较少见，仍缺乏高质量的研究证据。相对于阿司匹林较为成熟的应用，LMWH在子痫前期防治过程中的有效性尚存在争议，需要更为严格的研究对象筛选标准及高质量的多中心、随机对照研究证实。

马拉巴山洞里究竟发生了什么？——《印度之行》的“不可靠叙述”及其意义 …………………… 赖丹琪（4.99）

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