多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）以代谢障碍、多囊样卵巢、雄性化为主要特点。其涉病范围广，除导致不孕症外，常造成糖、脂及蛋白质代谢异常，进而引发高胰岛素血症、高脂血症、心脑血管疾患等远期并发症[1]，降低了患者的生活质量。近年来有学者认为PCOS患者代谢障碍与体内脂肪组织功能紊乱密切相关[2]。人体内主要存在两种脂肪，白色脂肪组织（white adipose tissue，WAT）以贮存三酰甘油的形式储存能量，后由棕色脂肪组织（brown adipose tissue，BAT）以三磷酸腺苷（ATP）的形式释放。一系列动物实验已证实，外源性BAT移植对PCOS临床表现有良好的改善作用[3]。本文通过对BAT及其与PCOS的相关性进行综述，为BAT运用于PCOS诊治提供新思路。

1 BAT概述

1.1 BAT来源与分布 BAT与肌细胞具有相同的起源，由轴旁中胚层前体细胞在不同转录因子作用下调控而成，过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）、核受体抑制因子NCoR和SMRT、p300等细胞因子在BAT分化中具有重要作用[4]。既往认为BAT仅见于新生儿时期，后随着正电子发射计算机断层显像（PET-CT）的应用，在成人锁骨上区、纵隔、脊柱旁、腋窝、颈部和上腹部等处也发现大量BAT聚集。此外，部分学者认为骨骼肌中含有少量的棕色脂肪前体细胞，解偶联蛋白1（UCP1）含量较BAT低，被称为米色脂肪[5]。目前对于米色脂肪起源及分化仍具有很大争议，有待于进一步探索。

1.2 BAT生理功能 BAT内富含“多室”小脂滴及大量多嵴线粒体，线粒体膜上存在UCP1可催化质子进入，降低原有梯度差，使ATP解偶联，影响呼吸作用，以热能的形式释放机体贮存的ATP[6]，同时BAT分泌三碘甲状腺原氨酸（T3）、胰岛素样生长因子1（IGF-1）、白细胞介素6（IL-6）和成纤维细胞生长因子21（FGF21），加速线粒体氧化，消耗蓄积脂肪，参与糖脂代谢，对减重、减轻胰岛素抵抗（IR）、降低血脂作用明显。

对于k>1时，定义 ≤ i ≤ k,j∈   }，则是由上述的点集合所组成的点导出子图,由定义可知≅An-1,k-1.特殊地,当i=k时,将简写成同理,若集合I⊆     ,|I|≥2,定义 ≤ i ≤ k},图是由上述集合中的点组成的点导出子图.   

1.3 BAT活化过程影响因素 BAT功能受多重因素的影响，包括温度、年龄、性别、体质量指数（BMI）和药物等。其中，冷刺激是激活BAT的重要途径。Huang等[7]研究发现，温度越低BAT检出率越高。寒冷刺激成熟BAT细胞前体增殖分化，增加产热，并诱导骨骼肌质子泄露和颤抖强度[8]，受刺激的BAT细胞将三酰甘油转至胞内，迅速清除血浆内三酰甘油，降低血清中血脂水平。

《中国农资》传媒“钾肥观察家”观点认为，钾肥行业总体来说是一个矛盾体，国际资源丰沛与经营垄断集中度高形成鲜明对照，经营垄断集中导致价格协同效应明显。反观中国钾盐市场，资源匮乏的同时，销售渠道有长协大贸、现货边贸、国内产销等渠道多重覆盖，但是采购相对单一，大部分为复合肥企业生产原料。从目前来看，中国与国际市场的资源和销售格局难以改变。

2 BAT与PCOS关系

PCOS属育龄期女性常见病，诸多PCOS患者出现类似代谢综合征的腹部肥胖及高血压、高血糖、高血脂等表现，均提示脂肪组织功能异常，其中BAT障碍所致的代谢失常占主导。随着BAT在代谢方面研究的不断深入，其与PCOS关系的研究受到高度关注。

近年来研究发现，CD4+CD25+T细胞是一种新型的具有免疫负性调节作用的T细胞亚群［14］，能够抑制T细胞对外源与自身抗体的免疫反应，在预防自身免疫性疾病和维持外周免疫耐受中起重要作用。肝脏是一个重要的免疫器官，CD4+CD25+T细胞与慢性肝病的关系已引起人们的关注［15-17］。Ma等［18］通过对伴有NAFLD的肥胖小鼠进行Tregs在肝脏组织中研究，发现其比例未发生明显改变，但是数量有所下降。提示CD4+CD25+T细胞明确参与了肝脏的免疫调节，NAFLD与外周血CD4+CD25+T细胞水平有一定的关系。

BAT改善IR症状受血清胰岛素水平的影响，相关机制尚未阐明。研究发现部分PCOS患者缺乏对胰岛素敏感的葡萄糖转运蛋白4（GLUT4)、胰岛素受体数目少、胰岛素敏感性下降，在对WAT与BAT在葡萄糖代谢过程相关基因表达的研究中发现，GLUT4亚型是两者的唯一差异[13]，推测BAT表达特异性GLUT4亚型对IR改善起重要作用。通过口服二甲双胍可提高PCOS患者GLUT4合成，为IR的治疗提供新思路[14]。

随着对BAT功能研究的深入，部分学者认为BAT可特异性分泌FGF21，依赖跨膜蛋白βKlotho转运后，与成纤维细胞生长因子受体（FGFR）R1-R4[9]结合，调节葡萄糖代谢，增强脂肪细胞对葡萄糖摄取能力，降低血糖及抑制胰高血糖素分泌[10]，减轻IR。在1型糖尿病小鼠皮下移植BAT，IGF水平升高，IR症状相应改善 [11]。少部分研究则证实IR的形成与PCOS存在的慢性低度炎症有关，其中炎性因子IL-6属关键因子。将IL-6基因剔除的小鼠BAT移植到高脂肪同龄小鼠体内，代谢未发生改变[12]。

BAT是参与脂代谢的主要组织。Matsushita等[21]利用寒冷激活受试者BAT活性，发现检出阳性者具有更低的脂肪含量，腹部脂肪面积较少，胆固醇及低密度脂蛋白水平相对较低。对比暴露于温暖（22℃）与寒冷（4℃）条件下24 h的相同大鼠BAT活性与处理富含三酰甘油的脂蛋白（TPR）能力，BAT活性强的大鼠处理TPR能力明显增强[22]。故而推测BAT在三酰甘油代谢中起作用，相关机制尚未明晰。大部分学者认为TPR与BAT表面受体（CD36）结合后被脂肪酸结合蛋白3（FABP3）携带进入线粒体，以三酰甘油的形式贮存于脂肪细胞中，BAT活化脂肪酸基团的脂蛋白脂酶（lipoprotein lipase，LPL）在三酰甘油降解为甘油和游离脂肪酸（FFA）过程中起限速酶作用，随着BAT活性的增加，三酰甘油转化为FFA，促进细胞核内BAT特异性表达UCP1基因、过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助激活因子（PGC-1α）基因、Ⅱ型脱碘酶（Dio-2）基因表达[23]，其内大量的线粒体介导UCP1及PPARγ的辅助激活因子PGC-1α调控线粒体内ATP合成，以热量的形式释放。Vijgen等[24]采用 PET-CT技术对 BMI、体脂率（body fat percentage，BF%）不同受检者BAT活性进行检测，发现随着BMI、BF%升高，BAT活性下降。

BAT活性受性激素差异的影响，不同性别之间表现各异。采用18F-FDG PET-CT追踪3 575例受检者BAT活性在不同性别中的差异表达，女性受检者阳性率高于男性（0.9%vs.0.5%，P＜0.01）[15]，而在非绝经期与绝经期女性的比较中，前者BAT活性明显高于后者[16]。该差异的产生可能与BAT调节过程中UCP1基因的转录受性激素调控有关。比较雌雄鼠BAT功能发现，雌鼠对去甲肾上腺素反应更明显，UCP1表达上调，BAT活性增强，产热增加。将成熟的BAT组织用睾酮（T）培养后，UCP1表达受抑制，并呈剂量依赖性。由此认为，雄激素对UCP1表达具有抑制作用[17]。最新研究发现，BAT中马达蛋白（KIF5B）表达可能对BAT调节起作用。采用蛋白质印迹（Western blotting）检测高脂饮食的雌雄小鼠中KIF5B表达，雌鼠KIF5B水平较高，BAT活性强，消耗能量多[18]。

2.3 BAT与脂代谢障碍 脂代谢障碍是PCOS重要诊断指标之一，对机体产生不良影响。一方面，脂代谢障碍引发的肥胖影响性激素分泌，使窦卵泡生长停滞，直接或间接影响卵巢功能，抑制排卵；另一方面，血脂的持续增高增加了PCOS患者罹患心脑血管疾病的风险[19]。目前，PCOS已成为绝经期女性冠状动脉钙化的独立危险因素[20]。

2.1 BAT与IR IR是PCOS的主要病理表现，临床发病率高，约占PCOS患者总数的85%，而在肥胖型PCOS患者中高达95%。大量研究已证实IR与PCOS远期并发症互为因果。IR所导致的外周血胰岛素水平升高，刺激黄体生成激素（LH）分泌，促进卵泡膜细胞增生，雄激素合成增加；同时释放IGFs诱导细胞色素P450 c17羟化酶作用于卵泡膜细胞，协同LH进一步促进雄激素的合成和分泌。升高的雄激素反作用于脂肪细胞加重IR，造成代谢障碍。

Yuan等[3]用双氢睾酮（DHEA）诱导PCOS大鼠模型中BAT活性下降，LH与卵泡刺激素（FSH）比值增大；行外源性移植BAT后，血清LH及睾酮水平明显下降，逆转无排卵，受孕率提高。由此证实BAT参与PCOS患者HA的形成，并发挥重要作用。

2.2 BAT与高雄激素血症（HA） HA是PCOS重要内分泌特征，卵巢局部雄激素水平过高，抑制卵泡生长，导致排卵障碍；HA多合并IR，并有多毛、痤疮、脱发等表现，严重危害患者身心健康。降低PCOS患者高雄激素水平在PCOS治疗中突显了重要地位。

使用SPSS 17.0软件对数据进行统计，计量数据使用表示。组间差异比较采用单因素方差分析，两两比较方差齐时采用LSD检验法，方差不齐时采用Dunnett’s T3进行两两比较。

3 以BAT为靶点的PCOS治疗及展望

基于BAT与PCOS相关作用机制的探讨，众学者开发出两种途径用于BAT对PCOS的治疗[25]。其一通过外源性BAT移植；其二借助药物或生长因子激活内源性BAT。上述方法或将成为未来治疗PCOS的新策略。

3.1 棕色脂肪移植 向PCOS模型大鼠移植外源性BAT，相比于假手术或肌移植组PCOS大鼠，显著调整月经周期，恢复胰岛素敏感性，降低雄激素水平，逆转无排卵，生育力提高[26]。BAT移植虽在动物实验中取得了显著成效，为PCOS治疗提供了新思路，但患者接受程度低、不良反应不详等问题亟待解决。

3.2 鸢尾素（Irisin）因子补充 Boström等[27]发现肌肉因子Irisin由Ⅲ型纤连蛋白组件包含蛋白5（FNDC5）基因的产物蛋白水解释放入血后，激活PPARγ的辅助激活因子PGC-1α，使UCP1表达上调，促进了WAT棕色化。将Irisin注入糖尿病小鼠模型中观察到Irisin可以增加能量消耗、改善小鼠糖耐量及降低空腹血糖，运动可以刺激肌肉组织分泌Irisin，进而改善机体代谢及糖耐量，对于肥胖、IR和高脂血症具有保护作用[28]。

3.3 药物 李娟[29]认为二甲双胍在BAT蛋白质合成中起作用。采用二甲双胍干预肥胖小鼠，提高了小鼠的糖脂代谢能力，增加了胰岛素敏感性，促进WAT棕色化。于浩[30]研究发现，长期薄荷醇干预可有效预防PCOS小鼠肥胖及糖耐量异常的发生，并认为薄荷醇能激活BAT冷敏感通道瞬时受体电位M8（TRPM8），增加钙离子内流，促进UCP1合成，促进WAT向BAT转变。Wang等[31]发现白藜芦醇（RESV）刺激AMP激活蛋白激酶（AMPK）活化，促进转录因子转录调节因子PRDM16（PRdomain-containing 16）结合，激活UCP1表达，促使具有成肌调节作用的生肌决定因子（Myf5）前体细胞向BAT分化，增加产热，减少脂肪堆积，有助于排卵。Hu等[32]用芦丁处理经脱氢表雄酮（DHEA）诱导的PCOS大鼠3周，提高了PCOS大鼠受孕率，有助于新药研发及临床指导用药。药物治疗具有方便、价廉及患者接受程度高等优势，将其应用于临床，可能为PCOS的治疗提供新靶点。

4 结语

近年来，国内外对PCOS的认识已取得较大进展，然而对其发病机制的探索仍未形成统一意见。由于PCOS具有病因复杂、涉病范围广、异质性强等特点，仍面临诊治手段有限、效果不显著等难题有待解决。BAT是机体分解脂肪的主要组织，临床上应用于代谢性疾病的治疗，取得良好疗效。大量研究发现，BAT在PCOS形成中发挥重要作用。在调节机体代谢，改善肥胖，减轻IR及HA的同时，改善PCOS炎症状态。随着对BAT与PCOS相关性研究的进一步深入，挖掘BAT在PCOS治疗中的潜在价值，并应用于临床，将会为PCOS的治疗提供广阔前景。

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