多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育龄期妇女常见的内分泌紊乱性疾病，其特征包括高雄激素血症和异常的促性腺激素分泌。PCOS除了存在持续性无排卵的生殖功能异常以及雄激素过多的临床表现（如多毛、痤疮等），还包括代谢性疾病的高发病率：如高脂血症，代谢综合征、睡眠呼吸暂停综合征以及2型糖尿病（diabetes mellitus，type 2，T2DM）的高发风险[1]，这些代谢异常在肥胖的PCOS患者中更常见。PCOS妇女中超重和肥胖，尤其是腹型肥胖的现象非常常见。研究证实PCOS患者的脂肪组织存在明显的功能异常[2]。本文论述了PCOS患者脂肪分布和功能异常的特点，以及这些变化对代谢性疾病发展的影响。

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1 PCOS患者的肥胖及脂肪组织的分布特点

许多PCOS妇女存在肥胖，但PCOS肥胖的确切患病率还不十分清楚。美国一项研究发现，PCOS超重的患病率为24%，而PCOS肥胖的患病率为42%[3]。西班牙的一项研究表明，PCOS超重和肥胖的患病率分别为10%和20%[4]。由此可见，生活方式、饮食习惯的差异以及地理位置的变化可能造成PCOS患者超重和肥胖的患病率的差异。PCOS患者肥胖患病率增加，且许多妇女为腹型肥胖，主要表现为腰围与臀围的比例增加，即男型肥胖。众所周知雄激素易致腹部脂肪组织堆积[5-6]。此外，腹部脂肪的堆积可诱发胰岛素抵抗（IR）和高胰岛素血症，而胰岛素又可刺激卵巢雄激素的产生，进一步加重高雄激素血症。相比于整体肥胖，脂肪组织的区域分布对代谢异常和心血管疾病发病风险的预测价值更高。腹型肥胖，尤其是内脏脂肪增加，是代谢性疾病和心血管疾病发病的高危因素。研究发现，内脏脂肪及腹部皮下脂肪组织的含量与IR、炎症、T2DM、血脂异常、代谢综合征和心血管疾病的发病风险呈正相关[7-8]，以上这些代谢异常即使在非肥胖的PCOS妇女中亦很常见[1]。内脏脂肪分解可增加游离脂肪酸（free fat acid，FFA）的产生，血清FFA的异常升高是参与IR的重要环节[9]。研究发现超重和肥胖的PCOS患者血清瘦素水平升高，而瘦素水平与IR程度亦呈正相关[10]。

2 PCOS患者脂肪组织的IR

PCOS患者的脂肪组织存在明显的功能紊乱，包括脂解作用的受损、胰岛素作用的削弱，脂肪因子分泌的异常等[7]。相比于体质量指数（BMI）相似的对照组女性，PCOS妇女脂肪组织中含有大量不典型形态的脂细胞，这种脂细胞主要表现为胰岛素作用下的葡萄糖摄取能力降低[11]。对PCOS患者的研究发现，无论肥胖与否，在脂肪细胞中，胰岛素刺激葡萄糖利用的敏感性和反应性均下降[12]，表现为葡糖糖转运蛋白4（GLUT4）表达下降引起的葡萄糖转换率的降低[13]。另外PCOS患者的脂肪细胞显示抗胰岛素作用的脂解作用，其可能的机制是PCOS患者的脂肪细胞存在胰岛素受体酪氨酸磷酸化的缺陷[14]。

3 PCOS患者脂肪细胞的促炎性特征

脂肪组织是一种活跃的内分泌腺，可以分泌大量的脂肪因子、细胞因子以及其他因子，包括调节食欲、能量消耗、体质量、生育、免疫功能、胰岛素作用等的因子[15]。除脂肪细胞外，脂肪组织中含有许多其他类型的细胞，其中脂肪组织巨噬细胞（ATM）是许多分泌因子的来源。肥胖与炎症性ATM的积累相关[15]，其特征包括CD11c标志物，炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子 α（TNF-α）、白细胞介素 6（IL-6）、单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）、纤溶酶原激活物抑制物 1（PAI-1）等。而 TNF-α[16]，IL-6[17]、MCP-1[18]和PAI-1[19]的含量与IR的程度密切相关。而这些细胞因子的表达与腹型肥胖的发生亦直接相关[20]。

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雄激素受体存在于人类脂肪组织的脂肪细胞和间质细胞中，并可调节脂肪几方面的功能。对PCOS患者的系统评价发现，雄激素可增加患者的内脏脂肪含量，诱导患者IR的发生[26]。此外，在体外培养的PCOS患者的脂肪细胞中加入螺内酯——一种雄激素受体阻断剂，能增加胰岛素刺激的葡萄糖摄取，这种效应引起了促炎性细胞因子IL-6分泌的减少[27]。

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脂联素是一种抗炎性脂肪因子，具有胰岛素增敏的作用，其表达水平的降低与IR的发生密切相关[23]。有报道称，PCOS患者皮下脂肪组织中脂联素的水平明显降低[24]，与相似BMI的对照组妇女相比处于较低水平[25]。

有研究表明，PCOS患者与相似BMI的妇女比较，皮下脂肪组织中CD11c巨噬细胞的表达明显增多，并且这一增长与睾酮浓度的增加有关[21]。与这一发现一致，当与相似BMI的妇女比较时，炎症性细胞因子（如TNF-α）在PCOS妇女皮下脂肪组织中的含量增加[18]。对从PCOS患者内脏和皮下抽取出的脂肪细胞进行基因表达研究显示：炎症基因的表达上调，包括促进ATM渗透的趋化因子2（CCL2）[22]。

4 PCOS的脂解作用

从脂肪组织中释放出的FFA水平的升高是IR和代谢综合征发病的危险因素。尽管PCOS患者脂肪组织脂解作用的局部改变已有报道[28]，但是还不清楚PCOS患者循环中FFA水平的升高是否会被胰岛素的作用所抑制。PCOS患者皮下脂肪细胞对儿茶酚胺的脂肪分解作用具有抵抗力。该抵抗作用是由于脂肪组织中β2肾上腺素受体、激素敏感性脂肪酶、蛋白激酶A-Ⅱβ（PKA-Ⅱβ）的表达减少。这些变化有助于皮下脂肪细胞的大规模储存，从而促进PCOS患者肥胖的发展[27]。另外的研究已经表明，睾酮浓度的增加可降低皮下脂肪细胞中儿茶酚胺刺激的脂解作用[29]。与此相反，PCOS女性内脏脂肪细胞中，儿茶酚胺诱导的脂解作用增加约2倍。这种增加的分子机制与受体后水平的改变有关，表现为PKA催化作用增强[30]。内脏脂肪脂解活性的增强导致释放到肝脏的FFA水平增加，并促进肝脏IR和脂肪变性的发生。

5 肥胖对PCOS患者代谢功能的影响

PCOS患者无论肥胖与否均存在IR。IR和肥胖对糖耐量受损有协同作用。通过高胰岛素正葡萄糖钳夹试验研究证实，与种族、年龄、BMI相匹配的对照组妇女相比，PCOS患者的骨骼肌及脂肪组织中胰岛素作用的敏感性降低。肥胖的PCOS患者与肥胖的对照组妇女比较，肝葡萄糖的输出增加[31]。最近的一次荟萃分析表明，对严重肥胖的PCOS患者进行减肥手术，可以明显改善IR及代谢性疾病[32]。大量研究表明，坚持低热量饮食可降低体质量和脂肪组织的含量，提高胰岛素的敏感性，进而改善葡萄糖代谢和雄激素过多的症状[33-34]。除了IR，许多PCOS患者还有胰腺β细胞功能障碍[35]，并有增加T2DM的风险[36-37]。PCOS患者常合并高脂血症（包括血脂和脂蛋白的升高），并且在肥胖的PCOS患者中症状更为严重。即使在非肥胖的PCOS患者中，血清低密度脂蛋白和胆固醇的升高亦很常见[38]。但血清三酰甘油水平的升高主要出现在肥胖的PCOS患者中。通过对PCOS患者的系统评价发现，与对照组妇女比较，PCOS代谢综合征的发病率较高，并且其发病率与肥胖的严重程度呈正相关[39]。非酒精性脂肪肝在PCOS患者中的发病率也较高，并且其发病率与雄激素水平的升高有关[40]。PCOS患者亦存在阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的高发风险，同样，其发病风险与肥胖的严重程度呈正相关[41-42]。综上所述，肥胖的现象在PCOS妇女中很普遍，并且肥胖加剧了IR和代谢紊乱的严重程度[1]。

6 结语

PCOS患者的脂肪组织存在很多的功能异常，这些异常可能是引起其生殖、代谢功能障碍及肥胖的主要原因之一。中心型脂肪的堆积在非肥胖的PCOS患者中亦很常见，PCOS患者的脂细胞存在明显的IR，表现为GLUT-4的表达下降，进而导致葡萄糖摄取明显减少，但其机制并不明确。PCOS患者的脂细胞存在显著的促炎性特征，且其发生并不依赖于肥胖的存在，这种脂细胞的炎性特征可诱发IR及代谢紊乱的发展。是否雄激素过剩促发了脂细胞的炎性特征和中心性肥胖并不十分清楚。阐明PCOS脂细胞功能异常的发病机制是未来研究发展的方向，这些理论可以为PCOS治疗新策略的应用提供理论基础。

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