盆底肌肉筋膜和韧带受损或其他原因引起的张力下降使其生理性的支持功能减弱，盆腔内器官发生位移称为盆腔器官脱垂（pelvic organ prolapsed，POP），其发生率在中老年女性中可高达75%。随着进入老龄化社会，POP患者呈现逐渐增多趋势，POP严重影响女性的生活质量，特别是妨碍其工作和社会生活。众多研究者致力于POP病因和发病机制的研究，而目前POP的发病机制尚未明确，普遍认为主要是由于遗传因素和环境因素相互共同作用的结果，目前就环境因素而言，造成POP的因素已明确，包括分娩损伤、绝经、肥胖、吸烟等，而对于遗传因素及遗传倾向性虽然也进行了深入研究但是尚不明确。本文从POP的研究方法学、多种遗传基因的合成代谢与分解代谢两个方面（包含突变和多肽等位基因）进行综述。

1 POP与相关基因检测技术

随着人类基因组的发展，对基因组检测的方法亦飞速发展，对POP不仅限于基因组表达谱微阵列的分析，转录组测序、全基因组外显子测序、基因组连锁和关联分析等技术，同时亦应用于遗传流行病研究中并备受关注。

用转录组测序技术检测POP患者的宫骶韧带，发现81个不同表达的基因，其中包含一些细胞外基质相关基因，如软骨寡聚基质蛋白（cartilage oligomeric matrix protein，COMP）基因、NDP 和蜗牛家族转录抑制子2（snail family transcriptional repressor 2，SNAI2）基因，这些基因可能与POP的发病和治疗有关[1]。研究者应用全基因组外显子测序检测POP易感基因WNK1，发现2个突变位点c.2668G＞A（p.G890R）和 c.6761C＞T（p.P2254L）[2-3]。对 83 个高危家族的299例POP患者应用基因组连锁分析发现，POP的易感基因定位在染色体10q和17q[4]。有研究对115例POP患者和2 976例非POP患者的血液应用全基因组关联分析，发现了与POP相关的6个单核苷酸位点[5]。

2 POP支撑组织蛋白代谢研究

2.1 POP合成代谢的相关研究 女性盆腔器官支持结构主要由盆底肌肉、韧带、筋膜和神经等结缔组织构成。盆底韧带和筋膜的主要成分之一为胶原蛋白（collagen，COL），对维持盆底弹性和韧性起重要作用。人体中有28种不同类型的胶原蛋白，含量最为丰富的是Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白。Ⅰ型主要分布于韧带，与支持作用有关，并由Ⅰ型胶原蛋白基因编码；Ⅲ型主要分布于疏松结缔组织，与弹性有关，由Ⅲ型胶原蛋白基因编码。研究者分析胶原蛋白的基因发现，绝经前期女性COL1和COL3基因表达缓慢升高，可能为代偿性表达升高，提示可能与早期POP有关[6-7]。但也有研究者发现POP患者的COL1和COL3表达下降[8]。胶原蛋白多态性分析发现POP与COL1A1基因型rs1800012多态性和COL3A1基因型rs1800255-A/A多态性有关[9]。Jeon等[10]发现存在COL3A1的31外显子多态性的女性易患POP，尤其是伴有高危因素（如年龄大、阴道分娩和雌激素过少）者。Martins Kde等[11]认为存在COL3A1的31外显子多态性的女性易患POP，但COL3A1的31外显子多态性与女性患POP的程度无关。但有研究认为，COL1A1的Sp1位点多态性与生殖道脱垂无关[12-13]。

新规则的前言部分明确指出将标准适用范围由纸质文件材料扩展为纸质与电子文件材料，因此将GB/T 18894、DA/T 38-2008新增为规范性引用文件。第七章为“归档电子文件的整理要求”，为实现电子文件整理的规范化、有序化，新增这两个标准引文很有必要。

神话是文化的一部分，与文化生活的其余部分密切联系在一起；……在一个神话产生的当时，也许是根据一件历史事件、或凭空杜撰的事件，来说明当时的文化或代表当时的观念。文化社会改变以后，神话也跟着变；纵使事件的内容仍旧，其看法与事件之间的关系与叙述方式，则随时“跟着时代走”。[注]张光直：《中国创世神话的古史分析》，马昌仪编：《中国神话学文论选萃》下编，中国广播电视出版社，1994年，第44页。

2.3 POP调节代谢的相关研究 盆底器官的支持结构结缔组织的合成与分解两种代谢存在一种平衡，即参与调控胶原蛋白和MMP的代谢与平衡，代谢平衡一旦被打破就使盆底韧带和筋膜强度发生改变，导致POP。目前研究最多的是同源盒基因（homeobox gene，HOX），人类的HOX基因可分成4个基因群集：HOXA、HOXB、HOXC和HOXD，分别位于不同的染色体上，这些染色体分别是7号、17号、12号和2号。Ma等[28]研究报道敲除HOXA11基因小鼠的宫骶韧带中发现胶原蛋白低表达，而MMP高表达。Connell等[29]发现HOXA11基因对宫骶韧带至关重要，POP患者HOXA11基因表达降低，该基因能够调节细胞外基质蛋白表达，表现为Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白表达下降，而MMP-2表达反而升高。HOX基因亦是POP的研究热点之一，POP患者HOXA11的微小RNA-30d（miR-30d）和miR-181a会受到抑制，提示 HOXA11可能是POP基因治疗的分子靶点。

结缔组织中大量的细胞外基质成分中，除有胶原蛋白外，还有弹性蛋白、基质黏附分子，如纤连蛋白、层黏连蛋白及蛋白多糖等。细胞外基质成分中的弹性蛋白的主要功能是增加盆底支持组织的弹性和可塑性，弹性蛋白合成减少导致结缔组织失去弹性，从而表现为老化。赖氨酰氧化酶样基因（lysyl oxidase-like，LOXL）催化弹性蛋白原单体上的赖氨酸残基去氨基，使单体交联产生弹性蛋白，对弹性纤维结构和功能有至关重要的作用。然而纤蛋白（fibulin，FBLN）是弹性蛋白弹性纤维形成的决定因子，通过促进弹性蛋白原的聚集、交联和锚定，参与弹性纤维的合成、组装及形成。LOX家族蛋白定位于所有阴道组织[14]，LOX基因启动子区域甲基化位点研究分析发现，POP患者有66个CpG位点甲基化，而在正常对照组仅有1个CpG位点甲基化[15]，POP患者的LOX mRNA水平与非脱垂正常对照组比较显著降低[16]，POP 患者 LOX、LOXL1、LOXL2 和LOXL3的蛋白表达与非脱垂正常对照组比较也降低[14,17]。POP与LOXL1的rs2304719-T等位基因和rs2165241（C）－rs2304719（T）-rs893821（T）单倍型可能会增加POP疾病的进展[18]，LOXL1的7个外显子仅有3个错误序列和3个沉默突变，其外显性在POP患者和正常对照者之间差异无统计学意义。LOXL1的任何外显子单核苷酸多态性都不能用于诊断POP[19]。有研究者发现POP患者宫骶韧带组织的FBLN表达升高[17]，FBLN5的单核苷酸多态性rs2018736和rs12589592与POP呈正相关，FBLN3基因 rs3791679（T）－rs1367228（A）－rs3791660（C）－rs2033316（A)单倍型与 POP 弱正相关[18]。

2.2 POP分解代谢的相关研究 女性盆腔器官的支持结构的结缔组织，盆底韧带和筋膜的细胞外基质蛋白成分几乎均可被基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）降解。目前MMPs家族已分离鉴别出26个成员，分别为MMP-1～MMP-26，MMPs分为6类，为胶原酶、明胶酶、基质降解素、基质溶解素、模型MMP和其他分泌型MMP。Ⅳ型胶原酶为其中重要的一类，主要有两种形式，一种被糖化，分子质量为92 ku，命名为MMP-9；另一种非糖化，分子质量为72 ku，命名为MMP-2。当前对MMP-2和MMP-9的研究较深入。MMP-2基因位于人类染色体16q21，由13个外显子和12个内含子所组成，结构基因总长度为27 kb，活化的MMP-2定位于细胞穿透基质的突出部位，其在酶解细胞间基质成分及基底膜的主要成分Ⅳ型胶原中有“钻头”的作用。MMP-3和MMP-10为基质溶解酶，作用蛋白多糖、层粘连蛋白、纤维连接蛋白、Ⅲ型和Ⅳ型胶原及明胶。MMP-7能作用于明胶和纤维连接蛋白（FN）。MMP-1和MMP8为间质性胶原酶，MMP-1可降解Ⅰ型和Ⅳ型胶原，MMP8可降解Ⅰ型和Ⅱ型胶原。MMPs的活性受三个水平的调节，即基因转录水平、无活性酶前体经蛋白水解作用激活以及特异性抑制因子[基质金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP）]的作用。研究发现，POP 患者的 MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9和MMP-12比非脱垂正常对照组升高[20-24]，而TIMP降低[21,24]。MMP-10的基因多态性rs17435959，MMP9的rs3918253和rs3918256多态性可能与POP相关[25]。Skorupski等[26]发现-1607/-1608MMP-1 和-1612/-1617MMP-3单核苷酸多态性可能会促进POP，而MMP-1基因启动子编码G/GG多态性和MMP-3基因启动子编码5A/6A多态性与POP无关[27]。

3 POP信号通路相关研究

POP是环境因素和遗传因素共同决定的，并通过特定的信号传导通路影响盆底器官支持结构的结缔组织的合成与分解代谢。Zhang等[30]发现宫旁韧带成纤维细胞应用机械力或过氧化氢抑制细胞增殖，降低细胞外基质中胶原蛋白和弹性蛋白的含量，MMP-2表达升高，TIMP-2表达降低，而这些均是通过转化生长因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）及其下游细胞信号转导分子（mothers against decapentaplegic homolog2，Smad2） 传导信号。Chen等[31]发现阴道平滑肌细胞是通过TGFER2/ALK5/Smad2/Smad3信号通路传导。Li等[32]发现POP患者宫骶韧带的成纤维细胞信号传导是通过活化磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信号通路。Rhee等[33]研究POP患者的阴道壁组织发现，信号传导是通过鞘氨醇-1-磷酸/Ras同源基因家族A/Ras同源基因家族A激酶（S1P/ROK）信号通路。

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4 结语与展望

POP是由环境和遗传共同作用的结果，遗传因素无法改变，但环境因素可以干预，如分娩、肥胖及吸烟等。对于具有POP高危因素的人群，即携带POP易感基因的女性，其基因缺陷所导致的盆底支持组织和细胞外间质的成分和结构变化，最终导致POP的发生及发展，对于轻度的POP患者，生活方式的改变和进行盆底肌肉强化训练可延缓脱垂进展，对于具有手术指征的重症POP患者选择人工合成网片是减少复发的重要方法。

对POP易感基因及其代谢的相关研究尚缺乏大样本多中心的数据。随着遗传学、基因组学等医学多学科的发展，临床医生和科研人员不断探索POP易感基因，将会为早发现、早预防、明确诊断和有效治疗提供依据。

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