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预测子宫内膜癌患者腹主动脉旁淋巴结转移方法的研究进展

更新时间:2009-03-28

子宫内膜癌是发达国家最常见的妇科恶性肿瘤。近年来子宫内膜癌的发病率在世界范围内呈上升趋势。美国癌症协会报道2017年美国约有61 380例新发子宫内膜癌患者,10 920例死亡患者[1]。子宫内膜癌以腺癌多见,其可直接侵犯邻近组织,如子宫肌层或宫颈;也可经淋巴转移,主要是转移至盆腔淋巴结,然后至腹主动脉旁淋巴结,但也存在宫底部、左侧子宫角及左侧子宫肌层的病灶经左卵巢动静脉直接引流到肾动脉水平的主动脉旁。

目前关于子宫内膜癌手术范围是否包括淋巴结清扫术,特别是腹主动脉旁淋巴结清扫术仍存在争议。美国国立综合癌症网络(NCCN)指南建议对不保留生育功能的子宫内膜癌患者可行全子宫切除+双附件切除+手术分期 [国际妇产科联盟(FIGO)2009子宫内膜癌分期标准],术后依据分期采取相关辅助治疗。但近年研究发现,早期子宫内膜癌患者腹主动脉旁淋巴结转移率较低,进行淋巴结切除术并不能增加其术后生存效益。2017年一项系统评价表明,FIGOⅠ期子宫内膜癌患者进行淋巴结切除术并不能减少疾病死亡或者疾病复发的风险[2]。随着子宫内膜癌手术范围的增大,其手术难度及风险亦相对增大,并发症也相对增多。此外,研究发现部分尚未发生转移的淋巴结仍具有防御功能,在术后的免疫治疗过程中能为免疫系统的淋巴细胞“归巢”提供场所,加强免疫治疗的疗效[3]。美国癌症联合委员会(AJCC)已经越来越认识到将个体化的风险预测模型纳入精准医疗实践中的作用[4]。所以,术前、术中通过相关方法预测子宫内膜癌患者腹主动脉旁淋巴结转移的情况,可以指导临床医生选择合适的手术范围,明确患者的分期,选择合适的辅助治疗。临床工作中,医生可以通过病理学检查、肿瘤标志物检测和影像学检查3方面评估子宫内膜癌患者腹主动脉旁淋巴结转移情况。

1 病理学检查

1.1 术前子宫内膜病理 可通过诊断性刮宫,尤其是分段诊刮、宫腔镜病灶直视下取材活检和子宫内膜抽吸活检等方法对疑似子宫内膜癌患者作出诊断,并判断其组织学类型。对于子宫内膜浆液性癌和透明细胞癌等特殊类型的子宫内膜癌,虽其组织学类型少见,但其复发率和死亡率均较高。Mattes等[5]研究FIGOⅠA~ⅣA期子宫内膜浆液性乳头状癌和透明细胞癌发现,29%的患者淋巴结阳性,其中盆腔淋巴结阳性率为54.3%,腹主动脉旁淋巴结阳性率为45.7%;且FIGOⅠC期及以上的子宫内膜浆液性乳头状癌和透明细胞癌盆腹腔淋巴结转移率均明显增高。Sari等[6]对641例行全面分期手术的子宫内膜癌患者进行回顾性分析,发现孤立盆腔淋巴结转移率为4.3%,孤立腹主动脉旁淋巴结转移率为2.3%,盆腹腔淋巴结均转移者约占7.3%,并且单因素分析显示当患者组织学类型为非子宫内膜样癌时,其腹主动脉旁淋巴结转移的风险增加。可见,当术前活检子宫内膜提示为特殊类型的子宫内膜癌,如浆液性乳头状癌或透明细胞癌时,患者的腹主动脉旁淋巴结转移率明显增高。而当术前活检提示为子宫内膜腺癌时,尚需进一步检查判断腹主动脉旁淋巴结的转移情况。

朱熹对于“心”“性”之间的关系与胡宏大有不同。胡宏认为,性就是天道、天命,甚至可以说是万物中最高的本体;性还涵盖了万理,义理的性和生理的性是其两大重要组成部分。性、心、情三者之间的关系在朱熹看来可以用水来形容:“心譬水也。性,水之理也。性所以立乎水之静;情所以行乎水之动;欲则水之流而至于滥也。”而胡宏把性、心、情之间的关系描述成:性就相当于是水,水的下面就是心,水的波澜就是情,水的波浪就是欲。朱熹认为,心包括“性”与“情”,胡宏则主张“性体心用”。心包括“性”“情”的这个心指的是“气”,这个“性”即是理;“性体心用”的“心”与“性”的概念和内容是一样的,不同在于性是主体,心是表现。

1.2 术中冰冻子宫切除标本 对子宫切除标本进行术中冰冻切片化验可以反映肿瘤大小、组织学类型、FIGO分级和分期、肌层浸润深度,以及判断是否存在宫颈间质侵犯和淋巴血管间隙侵犯(LVSI)等。近年来,一些研究发现低危型子宫内膜癌患者术中、术后病理符合率相对较高[7]。Sari等[6]通过单因素分析发现非子宫内膜样癌、年龄>60岁、G3级、深肌层侵犯、LVSI阳性、原发肿瘤直径≥2 cm、宫颈间质侵犯、附件受累、浆膜侵犯、盆腔淋巴结转移及其转移个数≥2,以及腹水细胞学阳性均与腹主动脉旁淋巴结转移有关,而多因素分析显示LVSI阳性以及盆腔淋巴结转移是子宫内膜癌患者腹主动脉旁淋巴结转移的独立危险因素。Bendifallah等[8]设计了一个预测早期子宫内膜癌患者淋巴结转移风险的评分系统,包括患者年龄、组织学分级和组织学类型、原发肿瘤的直径、肌层浸润深度和LVSI 5个方面。通过该评分系统,低危组和高危组子宫内膜癌患者的淋巴结转移率分别为7.5%和34.7%。然而,目前关于术中冰冻准确率文献报道不一,并且许多机构中未行或缺乏可靠的术中冰冻切片是术中冰冻公认的缺陷。术中冰冻的准确性可能受到标本因素,制片技术及病理医师水平3方面限制。临床需要进一步提高术中切片的水平,提高其准确性,从而更好地判断腹主动脉旁淋巴结转移情况。

1.3 前哨淋巴结(SLN)绘图及SLN活检 SLN最早于1977年由Canbanas等提出,即原发肿瘤引流区域发生转移时所经的第一站淋巴结。SLN绘图技术的开展为子宫内膜癌手术行选择性地切除盆腹腔淋巴结提供了方向,根据SLN活检结果可以预测子宫内膜癌患者淋巴结受侵状态,依此决定手术方式,避免非必须的淋巴结切除。但SLN绘图的作用目前依然在评估中。有研究表明对于病变明显局限于子宫的患者,SLN绘图及其超分期与系统性淋巴结清扫术相比,可能增加淋巴结转移的检出率,尤其是微转移的检出,并且其假阴性率较低。SLN绘图在预测腹主动脉旁淋巴结转移状态中发挥重要作用,但其检出率受到多种因素影响。目前SLN绘图的染色途径尚未有统一标准,主要有宫颈注射、子宫内膜下注射及宫底部注射3种途径。一项系统综述表明,腹主动脉旁SLN检出率与示踪剂的注射途径有关,采取宫体注射的腹主动脉旁SLN检出率可达39%,而采取宫颈注射仅达2%[9]。也有研究表示宫颈深部注射(深度达3~4 cm)能提高腹主动脉旁的SLN检出率。Numanoglu等[10]研究发现盆腔淋巴结转移是腹主动脉旁淋巴结转移的唯一独立危险因素,其预测腹主动脉旁淋巴结转移的敏感度和阴性预测值分别为78.9%和97%,若同时存在闭孔和髂外淋巴结转移对其预测腹主动脉旁淋巴结转移的敏感度和阴性预测值分别为63.1%和95%,但有21%的患者存在孤立腹主动脉旁淋巴结转移。SLN绘图后仅对染色的淋巴结进行活检,未被染色的腹主动脉旁区域可能被忽视,从而增加阳性淋巴结漏诊的风险。Touhami等[11]研究子宫内膜癌SLN转移患者中非SLN转移的情况,提出了一个基于术中冰冻结果的分析方法,即如果SLN没有明显转移,不需行全面分期手术;如果术中冰冻SLN阳性,且转移直径超过2 mm,非SLN转移可能性较大,需行全面分期手术。也有研究表明腹主动脉旁淋巴结转移以高位腹主动脉旁淋巴结(肠系膜下动脉以上)转移较多,且存在跳跃式转移,SLN绘图及活检的作用有一定争议,故仍需要进一步研究来探讨SLN绘图及活检对腹主动脉旁淋巴结转移的预测作用。

2 肿瘤标志物检测

3.3 MRI和磁共振弥散加权成像(MR-DWI)

3.1 超声检查

3.3.1 MRIMRI在子宫内膜癌中评估肌层和宫颈浸润方面作用明显,但在评估淋巴结转移方面其敏感度较低。Todo等[24]研究了327例子宫内膜癌患者,多因素分析发现子宫内膜活检病理、肿瘤直径、MRI显示淋巴结大小及CA125水平均和淋巴结转移独立相关。排除肿瘤直径这一因素后发现,高级别的组织学类型、MRI对肌层侵犯及淋巴结大小的评估以及CA125水平均是预测淋巴结转移的独立危险因素。Choi等[25]研究了433例组织学证实为子宫内膜癌而MRI分期为ⅠA期的患者,并把其分为MRI显性癌和MRI隐性癌,MRI隐性癌的平均病灶直径为4 mm,而MRI显性癌的平均病灶直径为20 mm,在86例MRI隐性癌中未见淋巴结转移,而在344例MRI显性癌中可见11例(3.2%)患者有淋巴结转移。还发现MRIⅠA期显性癌中盆腔淋巴结转移率为3%,而腹主动脉旁淋巴结转移率约为1.8%,此外MRI显性癌中腹主动脉旁淋巴结转移的复发率仅0.3%。更多研究表明MRI隐性癌的淋巴结转移率似乎比低危型子宫内膜癌患者更低。所以,MRI如果未见明显病灶,可能提示患者没有淋巴结转移,而影像科医生能很轻易根据影像学图片判断患者是否有明显可见病灶。

3 影像学检查

2.2 术前血清人附睾蛋白4(HE4) HE4是一种新型盆腔肿瘤标志物。1991年,Kirchhoff等[16]在远端附睾上皮细胞中发现HE4基因。最近发现,HE4在子宫内膜癌中过度表达,并且其可能具有某些病理生理学功能。Lu等[17]研究发现,子宫内膜癌细胞系中细胞外HE4导致细胞活力、增殖和DNA合成增加,这可能有助于子宫内膜癌进展和(或)转移。然而,目前只有少许研究将HE4作为子宫内膜癌的肿瘤标志物。近来研究认为,在子宫内膜癌的各个阶段,HE4水平都升高,且其敏感度比CA125高。Kalogera等[18]发现与Ⅰ型子宫内膜癌中高危组相比,低危组患者血清HE4水平明显较低,表明术前HE4水平可以作为预测子宫内膜癌患者是否需行盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫术的血清学指标。Abdalla等[19]发现FIGOⅢC期子宫内膜癌患者血清HE4和CA125水平明显高于FIGOⅠA~ⅢB期;且有淋巴结转移者CA125水平是无淋巴结转移者的10.7倍,而HE4水平则是3.8倍。Prueksaritanond等[20]认为血清HE4水平与子宫内膜癌原发肿瘤直径及肌层侵犯深度有关,并且其判断淋巴结转移的准确性较CA125更高;当HE4>70 pmol/L时,子宫内膜癌患者处于淋巴结转移的高风险,行系统性淋巴结切除术将使患者获益。由此可见,血清HE4亦可作为子宫内膜癌淋巴结转移的肿瘤标志物,术前HE4和CA125联合检测可更好地判断子宫内膜癌患者腹主动脉旁淋巴结转移情况,从而为患者提供更好的治疗措施。

其次,要大幅度提高现役人员比例。从外国预备役部队情况看,美国预备役部队中现役人员比例为15%~18%,俄罗斯简编部队中现役人员比例为10%~15%,日本和欧洲主要国家的预备役部队中现役人员比例也都在10%以上。从我国预备役部队军事训练、装备操作使用的实践情况看,只有把现役人员比例提高到10%以上,才能基本保障部队正常运转,也才能更好地履行使命任务。

2017年新加坡南洋理工大学的Abd El Mohammad和Hong等人研制了一种用于机器人抛光的小质量新型力控末端操作器,主要由旋转电机、直线空心音圈电机、线性导轨和力传感器等组成,如图15和16所示。旋转电机通过主轴带动抛光头进行旋转运动,直线空心音圈电机进行轴向力的控制。由于将旋转电机等部件放置在轴向补偿装置的前端,因此旋转电机等部件为静止部件,运动部件质量大大减小,从而不但降低了轴向补偿装置输出能力的要求,而且减小了噪声和振动[24-25]。

3.2 CT 在子宫内膜癌术前检查中CT常作为一线检查。但CT在诊断子宫内膜癌患者是否存在腹主动脉旁淋巴结转移方面的准确性相对较低。Lakhman等[23]通过两名放射科医师分别对子宫内膜癌患者进行术前CT检查,发现检测盆腔淋巴结转移的敏感度分别为52%、45%,特异度分别为95%、93%;检测腹主动脉旁淋巴结转移的敏感度分别为45%、30%,特异度分别为98%、98%,认为CT检查可能提示患者是否存在腹主动脉旁淋巴结转移和网膜转移。Ryo等[22]报道91例子宫内膜癌患者中有18例存在腹主动脉旁淋巴结转移,其CT的敏感度为38.9%,特异度为100%;在CT图像上,当淋巴结直径超过5 mm时,考虑其为异常的淋巴结。可见,CT检测腹主动脉旁淋巴结转移敏感度较低,但特异度相对较高,在临床应用中有一定的意义。

3.1.2 术中超声检查 术中超声直接检测淋巴结状态。Ryo等[22]术中将超声探头插入上腹部,与腹膜直接接触,扫描腹主动脉旁区域并评估肿大的淋巴结,通过彩色多普勒超声有无血流区分淋巴结和血管,将淋巴结直径超过5 mm视为淋巴结肿大。Ryo等认为术中超声检查是避免不必要的腹主动脉旁淋巴结切除和漏检腹主动脉旁淋巴结转移最有效的方法。也有研究表明术中超声与触诊淋巴结和术前CT检查相比,其对腹主动脉旁淋巴结转移的阴性预测值及敏感度更高。由此可见,术中超声检查对预测腹主动脉旁淋巴结转移价值较高。当然,术中行超声检查要考虑到手术安全如无菌与否、手术时间等实际操作相关问题。

2.1 血清CA125 CA125是一种上皮性卵巢癌抗原。CA125在子宫内膜癌的诊断、分期和预后中的作用已被广泛研究,但CA125尚不是子宫内膜癌常规的检查项目,目前对于子宫内膜癌患者血清CA125水平在提示淋巴结转移中的意义尚有争议。大多数研究发现血清CA125水平与疾病晚期、深肌层浸润、淋巴结转移、腹水和(或)腹腔脱落细胞学检查阳性等因素密切相关。但也有研究表明血清CA125水平与淋巴结转移无关。Son等[12]通过多因素分析显示CA125水平升高(>35 U/mL)在预测淋巴结转移方面有统计学意义,且术前肿瘤分级及血清CA125水平可以预测明显早期的子宫内膜癌患者的淋巴结转移情况。Yildiz等[13]研究发现CA125是预测子宫内膜癌晚期及有无淋巴结转移的独立预测因子,当血清CA125>20 U/mL,其敏感度和特异度分别为75%和69.51%,阴性预测值和阳性预测值分别是80.6%和84.9%。Antonsen等[14]发现当CA125≥35 U/mL时,其诊断淋巴结转移的敏感度和特异度分别为62.1%和78.9%。而Chao等[15]建议子宫内膜癌患者预测淋巴结转移的术前CA125水平可根据年龄调整:年龄>49岁者,其血清CA125≥35 U/mL;年龄≤49岁者,其血清CA125≥105 U/mL。目前关于直接探讨血清CA125水平与腹主动脉旁淋巴结转移关系的文献较少,尚不能得出血清CA125水平与腹主动脉旁淋巴结转移有关的结论。目前仍需要大量研究进一步探讨CA125对预测腹主动脉旁淋巴结转移的作用。

DSA检查30例患者的阳性检出率为96.6%,三维磁共振静脉成像检验患者的阳性检出率为86.6%,两组检查结果不具有统计学意义(P>0.05)。详见于表。

3.1.1 术前超声检查 术前超声用来评价子宫内膜是否存在异常,并且在评估子宫内膜癌的转移,预测是否存在深肌层侵犯、子宫外转移有一定的准确性。但由于腹主动脉旁淋巴结位置较高,术前超声检查经常会忽视转移的淋巴结,这可能是因为超声检查会被肠管和腹壁阻隔而减弱和分散超声,从而降低其准确性。Lee等[21]通过术前子宫内膜癌分级、阴道超声检查及血清CA125水平3方面联合构建预测淋巴结转移的模型,若术前子宫内膜癌为G2/3级、阴道超声检查提示深肌层侵犯(≥50%)、CA125水平升高(≥35 U/mL),其预测淋巴结转移的敏感度和特异度分别为94%和57%。故在经济欠发达地区,超声检查也许具有比磁共振成像(MRI)和正电子发射断层-X线计算机断层组合系统(PET-CT)更高的预测淋巴结转移的价值。

3.3.2 MR-DWIMR-DWI是近年发展起来的新技术,是目前唯一能够无创地反映分子扩散特性的成像方法。弥散成像对癌灶的突出显示能较准确地区分癌灶侵犯肌层的深度及对淋巴结转移的评价。尽管淋巴结的微小浸润转移阻碍了MRI对淋巴结转移判断的准确性,但采用了MR-DWI技术后,其准确性明显升高。多项研究表明,MR-DWI在预测肌层浸润深度、宫颈受累和盆腔淋巴结转移等方面价值较高[26-27],但目前尚无相关研究直接探讨MR-DWI与腹主动脉旁淋巴结转移的关系,需要进一步研究。

3.4 PET和PET-CT 葡萄糖是人体3大能源物质之一,将可以被PET探测并形成影像的正电子核素18F标记在葡萄糖上即为18F-氟脱氧葡萄糖(18FFDG)。18F-FDG是PET-CT检查肿瘤时PET的代谢显像剂,也称为示踪剂。FDG-PET是诊断肿瘤的有用技术,其不但可以诊断原发性肿瘤,还可以诊断转移性疾病(包括淋巴结转移)。目前影像学方面检测腹主动脉旁淋巴结转移的准确性较差。在检测腹主动脉旁淋巴结转移的放射学检查中,PET-CT是最敏感的方法,但其敏感度文献报道不一。Atri等[28]利用18F-FDG PET-CT评估高危型子宫内膜癌患者腹膜后淋巴结转移情况发现,PET-CT检测腹部淋巴结转移的敏感度和特异度分别为65%和88%,而CT检测腹部淋巴结转移的敏感度和特异度分别为50%和93%,认为PET-CT在检测高危型子宫内膜癌患者腹部淋巴结转移方面准确性相对较高,且与CT相比,PET-CT在维持较高特异度的同时,增加了盆腔及腹部淋巴结转移检测的敏感度。也有文献报道PETCT在诊断淋巴结转移方面敏感度较低,不能确定小病灶的解剖位置。Gholkar等[29]术前应用18F PET-CT检测腹主动脉旁淋巴结转移情况,发现其敏感度为100%,特异度为66.67%,阳性预测值为20%,阴性预测值为100%,准确度为69.23%。虽然FDG PETCT对子宫内膜癌淋巴结转移的敏感度高,但是其准确性适中,并且假阳性率较高。在临床工作中可以通过PET-CT判断腹主动脉旁淋巴结转移的情况,但由于PET-CT费用较高,而其对腹主动脉旁淋巴结转移的准确性相差较大,故仍需大量研究判断其预测价值。

4 结语与展望

虽然全面分期手术是评估子宫内膜癌患者淋巴结转移情况的金标准,但是其存在过度治疗、手术风险较大以及术中、术后并发症较多等问题。选择合适的术前和术中检查可以预测腹主动脉旁淋巴结转移状态。此外,虽然单一的术前评估方法对腹主动脉旁淋巴结转移的预测准确性不高,但可以通过多种方法联合预测淋巴结转移,尤其是腹主动脉旁淋巴结转移情况。Kang等[30]提出通过术前CA125水平和MRI结果判断淋巴结转移的风险评估模型,认为若术前活检为子宫内膜样腺癌,MRI结果为肌层侵犯<50%,且无子宫外病变,无淋巴结增大,并且CA125水平≤35 IU/mL,则淋巴结转移发生率为1.3%。此外,多项研究[31]与其类似,即通过多种方法检测提示患者为低危型子宫内膜癌,其腹主动脉旁淋巴结转移率极低。

综上所述,在临床工作中可以通过对子宫内膜癌患者进行病理学检查、肿瘤标志物检测及影像学检查,综合判断其淋巴结情况,尤其是腹主动脉旁淋巴结转移情况,从而指导临床决策,决定患者的手术方式及范围,并且选择合适的术后辅助治疗方法,个性化治疗,为患者提供更好的预后。

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冯小丹,张玉泉
《国际妇产科学杂志》2018年第02期文献

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