子宫内膜异位症（endometriosis，EMs）是一类妇科常见疾病[1]，发病率占女性群体的6%～10%，占育龄女性的10%～15%，占不孕女性的20%～30%，在慢性盆腔痛女性中发病率可高达40%～60%[2-3]。临床表现多为痛经、不孕、盆腔包块、盆腔痛等[4]。尽管EMs被归类为良性疾病，但临床上通常表现为恶性生物学特征，如侵袭、复发和转移等[5]。自从1925年Sampson首次报道了EMs相关卵巢癌（endometriosisassociated ovarian cancer，EAOC）[3]后，EMs相关恶变逐渐引起关注。近年来，许多研究者对EMs相关恶变的流行病学因素进行了研究，并对其恶变机制进行了探讨，现对此方面的相关进展进行综述。

1 EMs与卵巢癌发病的关系

目前，关于EMs与卵巢癌相关风险的研究表明，伴EMs的卵巢癌患者发病风险较不伴EMs的卵巢癌患者高，因而EMs被认为是卵巢癌发病的高危因素，甚至是癌前病变。Zafrakas等[2]在2014年发表的流行病学综述中，对16篇EMs相关恶变的病例对照或队列研究文献进行分析与整合，发现相较于非EMs患者，伴有EMs患者卵巢癌的发病风险增高，优势比（odds ratio，OR）、标化发病比（standard incidence ratio，SIR）或者相对危险度（relative ratio，RR）的范围为1.3～1.8。2014年Kim等[6]对35篇临床研究文献进行Meta分析，同样证实了这一结论，RR为1.265，SIR为1.797。另外，不同诊断标准下的恶变风险也不同。Lee等[7]根据ICD9-CM617.0-9（国际编码标识符）将EMs的诊断标准分为13条，从患者自述有EMs症状到组织病理学证实为EMs，HR从2.59升高至24.04。Poole等[8]的研究也证实了有组织病理学诊断的EMs患者较无病理学诊断的EMs患者发病风险高。

不同人种EMs相关恶变风险的研究目前仍未有系统报道。Wang等[9]对台湾地区5 945例EMs患者及23 780例非EMs患者进行队列研究发现，前者较后者卵巢癌发病率升高，HR为4.48。Mogensen等[3]对丹麦地区45 790例EMs患者的卵巢癌发病风险进行研究发现，SIR为1.34。Poole等[8]对美国地区102 025例EMs患者的卵巢癌发病率进行研究发现，RR为1.81～2.14。但不同人种间的发病率差异是否有统计学意义，仍需进一步研究证实。

在基因水平上，EMs与卵巢癌也存在联系。Lu等[10]运用限制最大似然比的基因相关模型（genomicrelatedness-matrix restricted maximum likelihood，GREML）及基因风险预估（genetic risk prediction，GRP）的方法对两者进行基因分析，发现EMs与卵巢癌患者有共同的遗传风险，遗传相关系数（rg）为0.4。其中与卵巢透明细胞癌关系最密切，rg为0.51；卵巢子宫内膜样癌居于第2位，rg为0.48；与卵巢浆液性癌关系比较弱，rg为0.29；而与卵巢黏液性癌关系不明显，rg为-0.01。因此，该研究认为EMs患者存在卵巢癌的遗传易感性，EMs患者较非EMs患者的卵巢癌发病风险更高。Lee等[11]则进一步研究发现了EMs与卵巢癌存在关联的具体基因位点，进一步验证了其与卵巢癌的关系。该研究是在2005年卵巢癌协会联盟（Ovarian Cancer Association Consortium，OCAC）的41项卵巢癌研究的基础上（覆盖了欧洲、北美以及澳大利亚地区），经过统计学分析，发现 EMs患者的 5 个基因区域（A，F，I，J和 R）的8个单核苷酸多态性（SNP）位点（包括rs7515106，rs7521902，rs742356，rs4858692，rs1603995，rs4241991，rs6907340和rs10777670）与卵巢癌关系密切，其中来自A区的rs7515106与卵巢癌关系最强（P=4.9×10-6）。另外，不同类型的卵巢癌与不同的SNP相关，卵巢高级别浆液性癌与A区的rs3754496和R区的rs6538605相关，卵巢子宫内膜样癌与R区的rs11107893相关，卵巢透明细胞癌与A区的rs4654785和L区的rs71575922相关。不同区域的SNP可能存在不同的功能，例如位于P区的rs1333052与CDKN2B相近，后者是肿瘤抑制基因，其甲基化在卵巢癌中常见，这些也许可以揭示EMs相关恶变的发病机制[12]。

2 EMs相关恶变的高危因素

年龄是EMs相关恶变的单独预测因素。多数研究表明初诊EMs年龄越大的患者，恶变风险越高。Wang等[9]对5 945例患有EMs的台湾女性进行回顾性队列研究分析发现，初诊年龄＞50岁的EMs患者恶变风险高于同龄未患EMs的人群和初诊年龄＜30岁的EMs患者，风险值分别为9.63和4.97。也有少量研究结果不支持该观点。Melin等[13]得出了相反的结论，认为初诊年龄越小的EMs患者发病风险越高，SIR 为 2.01。Chang 等[14]和 Kobayashi等[15]研究发现EMs与非EMs组的卵巢癌患者初诊EMs年龄差异并无统计学意义（P=0.079 2）。

4.3 激素作用 众所周知，EMs是激素相关性疾病，表现为雌激素依赖和孕激素抵抗。相关研究表明雌孕激素也是导致EMs发生相关恶变的重要因素，雌激素过多及孕激素相对不足可增加卵巢癌的发生风险。Wang等[30]采用EMs的兔子模型研究肥胖、雌激素与EMs相关恶变的关系，发现实验组（肥胖并使用雌激素）EMs组织发生不典型增生以及癌变的风险较对照组增高，实验组EMs病灶发生不典型增生的兔子有3只，发病率为6%，癌变的有2只，发病率为4%，而对照组EMs病灶则无不典型增生或癌变。进一步分析发现，在实验组兔子EMs病灶组织中存在细胞器的活化，增殖细胞核抗原、磷酸化蛋白酶B、磷酸化哺乳动物雷帕霉素靶蛋白等表达增高，而磷酸酶水平、张力蛋白含量以及TUNEL细胞阳性率下降。因而，进一步推测雌激素及肥胖可引起EMs组织细胞在分子层面的变化，从而促进恶变的发生。另外，Blumenfeld等[31]研究也发现，过多的激素治疗可能增加EMs的恶性转化，长期激素暴露可使得EMs病灶种植风险增加9倍。高雌激素水平刺激引起EMs恶变的机制可能与患者腹腔内巨噬细胞增多，活性增加等有关[32]。

除年龄外，EMs相关恶变也存在其他一些高危因素。例如绝经后EMs女性发生癌变的风险会进一步增加，HR为8.68。卵巢子宫内膜异位囊肿的大小也是高危因素之一，直径＜6 cm、6～9 cm和≥9 cm者，其卵巢癌发病率分别为0、35%和65%[16]。此外，体质量指数（BMI）越大，卵巢癌的发病风险也越高（BMI＞30.0 kg/m2者与＜21.8 kg/m2或 21.8～30.0 kg/m2者相比，OR分别为2.28和1.26）[17]。另外，长时间雌激素作用如月经周期长、初潮年龄早、绝经年龄迟、未使用孕激素拮抗的雌激素替代治疗等也是促使EMs恶变的高危因素[16]。

正常情况下，机体氧化应激和抗氧化防御保持平衡。但在EMs患者中氧化应激作用大于抗氧化防御作用，这可能与抗氧化基因以及解毒作用基因如NQO1、GSTP1、P450家族等表达异常有关，这些变化最终导致NRF2介导的抗氧化防御系统破坏，导致EMs相关恶变的发生[24]。有学者提出EMs相关恶变发生的两步学说，第一步，氧化应激反应产生的ROS导致DNA破坏，造成遗传物质不稳定和细胞凋亡等；第二步，抗氧化防御系统可以使部分细胞存活，包括增生活跃的肿瘤细胞，最终导致肿瘤的发生[25]。

3 EMs相关恶变的保护因素

1992年的《城市防洪工程设计规范》提出在保护区人口数小于20万的条件下，山洪沟设计洪水重现期5年一遇～10年一遇；2010年舟曲特大山洪泥石流灾害发生后，同年9月水利部组织召开了《城市防洪工程设计规范》有关山洪沟、泥石流沟设防标准研讨会，确定保护区人口小于20万，山洪沟治理设计标准为大于等于10年一遇，小于20年一遇，并将上述成果纳入新版《城市防洪工程设计规范》（GB/T 50805—2012）。 因此，建议重点山洪沟治理设防标准一般按10年一遇，对于遭受洪灾损失大、影响严重的山洪沟和位于关键防护部位的抗冲设施可适当提高治理标准，做到漫而不决，冲而不垮。

4 EMs相关恶变的发病机制

常规组患者行常规化护理，包括常规体征监测，讲解疾病知识、手术操作、术后并发症以及应对策略，介绍临床医师、护理人员、诊疗环境；遵医嘱为患者用药；指导患者正确利用呼叫器。

生育对于EMs女性是保护因素，生育次数越多，卵巢癌发病风险越低。相较于未生育的女性，生育1～2次的EMs患者发生卵巢癌的OR为0.31，生育次数≥3次者OR为0.11～0.45[18]。Thomsen等[16]分析了不同的治疗方式对EMs恶变的影响，发现行子宫内膜病灶清除术、患侧附件切除术和口服避孕药时间超过10年的EMs患者恶变风险降低，但行绝育术、子宫切除术以及短期服用避孕药的EMs患者恶变风险并未显著降低。

4.1 氧化应激与抗氧化防御 异位的子宫内膜会随着周期性激素撤退而出血，进一步发生溶血反应，释放出的游离亚铁血红素和铁离子被认为是有毒物质，可以氧化DNA、蛋白质、脂质等生物分子，或者发生自氧化、Fenton反应等，最终导致异位细胞内产生大量活性氧簇 （reactive oxygen species，ROS）[19]。ROS与细胞坏死密切相关，有研究指出ROS可以通过MAP产生肿瘤坏死因子（TNF）从而诱导细胞凋亡，Caspase-3和Bcl-2通路也参与其中[20-22]。

与此同时，机体抗氧化防御系统也被激活，发挥清理氧化应激产物的作用。抗氧化基因的激活（如NRF2基因的表达）可产生抗氧化蛋白，进一步降低ROS浓度。另外，巨噬细胞清除作用增强，可通过摄取血红蛋白-结合珠蛋白复合物的CD163通路和摄取血液结合素-血红素复合物的CD91通路清除亚铁血红素和血红蛋白等物质，继而减少ROS的产生[23]。

EMs与癌症相关风险的研究提示EMs患者的卵巢癌发病风险较非EMs患者高。目前，关于其发病机制的研究主要包括氧化应激与抗氧化防御、炎症反应、激素作用、环境因素以及基因突变等。

[编者按] 为深入贯彻落实《中共中央 国务院关于实施乡村振兴战略的意见》(中发〔2018〕1号)和《乡村振兴战略规划(2018-2022年)》，推动乡村旅游提质增效，促进乡村旅游可持续发展，加快形成农业农村发展新动能，文化和旅游部等17部门联合印发了《关于促进乡村旅游可持续发展的指导意见》。现转载如下。

4.4 环境因素 多卤代芳烃化合物（polyhalogenated aromatic hydrocarbons，PAHs）是一类重要的致癌物质，存在于环境中，主要通过食物进入人体，其中二噁英类化合物与子宫内膜相关疾病关系密切，包括子宫内膜癌、EMs等[33]。PAHs具有激素样作用，影响细胞分裂、组织再生、生长发育等，被称为环境激素[32]。二噁英及其类似物通过与子宫内膜细胞的芳羟化物受体（arylhydrocarbon receptor，AhR）结合，活化 AhR靶基因，增加CYPIAI以及CYPIBI微粒体酶的表达，刺激17β-雌二醇和雌二醇衍生物4-羟雌二醇（4-OH-E2）的生成，进一步产生了引起氧化反应、破坏DNA的脱嘌呤产物，从而促进肿瘤的产生[33]。另外一些研究则表明二噁英类物质与AhR结合后会促进转化生长因子β（transforming growth factor-beta，TGF-β）和细胞因子产生，从而促进细胞增殖[34]。

从检测结果显示，本次监测仅在郊区农贸市场查出淡水鱼类华支睾吸虫囊蚴阳性，分析其原因市区农贸市场和超市的淡水鱼类一般来源于人工养殖鱼塘，郊区河塘分布，野生小鱼较多，在郊区农贸市场贩售的淡水鱼类很有可能捕捉于河塘，且居民有煎炸小鱼作为特色菜肴的进食习惯。再有本次检出阳性的淡水鱼类均为麦穗鱼和鳑鲏鱼，与浙江省一些地区研究结果相符［18-19］。此类小鱼体积较小、野生，生活在浅水区，易接触栖息于水域边和水草上的淡水螺逸出的尾蚴而感染，而一般大型鱼种多活动在水域下层，接触尾蚴而感染的机会较小［20］，故此类小鱼多在当地河塘捕捉后出售于就近农贸市场，超市并无供应。

4.2 炎症反应 有研究表明恶性肿瘤的发生与炎症反应有关，卵巢癌也不例外[26]，而EMs很重要的病理生理特点就是慢性炎症。EMs患者促炎性物质如TNF、白细胞介素 1β（IL-1β）、IL-6 等水平升高，巨噬细胞及自然杀伤（NK）细胞功能障碍，T细胞抑制细胞增生等均参与EAOC的发生[27-28]。Suryawanshi等[29]的研究结果表明约1/3的EMs患者在未发生恶变前就已经发生了与恶变相似的炎症反应。例如，大部分EMs以及恶性肿瘤患者体内均有补体通路的激活以及补体蛋白的大量表达。补体因子7（C7）在EMs和EAOC患者中有高表达，而在正常在位内膜中低表达；敲除补体C7基因抑制C7表达后，抑制了卵巢细胞的增生。该作者进一步研究发现，Kras及Ptrn-driven通路的激活与补体蛋白表达上调相关。另外，Cre-loxP基因突变可导致补体蛋白的产生。故推测EMs引起相关基因突变，激活相关补体通路，上调相关补体蛋白的表达，从而导致肿瘤的发生。

4.5 癌基因与抑癌基因 在EMs相关恶变发病机制的研究中，无论是氧化应激、炎症反应、激素作用还是环境因素，最终都会涉及基因层面的改变。癌基因与抑癌基因的突变是肿瘤发生、发展的重要步骤。EMs患者中也发现了大量基因突变。由此，可以推测EMs引起基因突变，如基因杂合性丢失，抑癌基因PTEN、p53、ARID1A 等失活，癌基因 Bcl-2、KRAS 等激活，最终促进肿瘤发生[35]。

2) 该结构下的发电机组，可在不断电的情况下切换发电机组，使发电机可分时段间歇运行，缩短发电机组的运行时间，以达到对发电机的保护。

DNA甲基化在EMs相关恶变中也有重要的作用。Koukoura等[5]发现相关致癌基因低甲基化以及抑癌基因超甲基化会引起异位内膜细胞分裂失控、获得侵袭组织的能力、逃避细胞凋亡等，从而导致肿瘤的产生。例如，hMLH1基因促进子的超甲基化引起错配修复（MMR）基因低表达，人类runt相关转运子3（runt-related transcription factor 3，RUNX3促进子）以及RASSF2促进子（Ras-association domain family member 2，Ras相关蛋白家族成员2）的超甲基化会使相关基因失活，进一步导致EMs病灶发生恶变。

长链非编码 RNA（long noncoding RNA，lncRNA）这一特殊分子近年来逐渐引起关注。虽然lncRNA不直接编码蛋白质，但其通过募集特定蛋白质或参与微小RNA（microRNA）的调控网络等方式发挥作用，在肿瘤发生、发展中也起着重要作用。SRA（steroid receptor RNA activator）是一类名为类固醇受体RNA活化剂的lncRNA，有辅助激活人类性激素受体、调节视黄核酸受体等功能，同时与一些肿瘤例如卵巢肿瘤、乳腺肿瘤等密切相关[36]。Lin等[37]发现如果SRA前体物质剪切异常，会产生一种编码SRA蛋白（SRAP）的 mRNA。在 EMs、非典型 EMs（atypical endometriosis，AE）、EMs相关卵巢透明细胞癌（OCCC）患者中，SRAP的表达量逐渐升高。而SRAP作为辅助抑制物会促使雌激素受体β（estrogen receptor-β，ER-β）促进子超甲基化，进一步抑制ER-β表达，导致AE及OCCC发生。

5 结语

综上所述，EMs是卵巢癌发病的高危因素，经组织病理学证实的EMs相关恶变风险更高。初诊年龄大于50岁、不孕以及肥胖的患者恶变风险增高，而生育次数多、行子宫内膜异位病灶清除或患侧附件切除术以及长期使用口服避孕药可降低恶变风险。氧化与抗氧化作用、炎症反应、雌孕激素及其受体的变化、二噁英类物质激素样作用以及基因层面的改变等则揭示了EMs恶变的发病机制。因此，临床上对于EMs患者，需要认识到其恶变的可能性，特别对于具有高危因素的患者需警惕其恶变可能。发病机制的研究可能为疾病预测和治疗方案的选择提供更为特异的指标。

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