狼疮性肾炎(lupus nephritis，LN)是系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)的严重并发症，可增加终末期肾病、心血管疾病及死亡风险[1]。吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF)是治疗该疾病的常见药物，既往研究重点探讨了MMF对增生性LN诱导期的疗效，多证实其疗效优于传统间断静脉环磷酰胺冲击疗法[2-3]，且国外报道多证实其维持治疗LN的疗效优于硫唑嘌呤[4]，但国内尚少见针对性分析MMF对LN维持治疗的长期随访研究。本研究纳入182例增生性LN患者，开展回顾性分析，拟重点探讨MMF维持治疗LN的远期预后，报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2008年1月至2015年1月于咸阳市核工业215医院肾病科接受治疗的182例增生性LN患者为研究对象，其中男性17例，女性165例；年龄21～55岁，平均(34.08±6.17)岁；入院时SLE病程3～64个月，平均(19.43±6.24)个月；LN病程1～41个月，平均(10.68±3.31)个月；病理类型Ⅲ型32例、Ⅳ型108例、Ⅲ+Ⅴ型8例、Ⅳ+Ⅴ型34例；治疗前血红蛋白(107.31±12.28)g/L、尿蛋白(4.84±1.58)g/24 h、白蛋白(30.62±5.13)g/L、球蛋白(26.10±6.18)g/L、血清肌酐(127.42±53.82)μmol/L、补体C3(0.68±0.25)g/L、SLE活动指数(12.24±1.46)分、抗ds-DNA抗体阳性率68.13%(124/182)。按维持期用药方案将患者划分为A、B、C三组：C组接受激素、激素联合硫唑嘌呤或雷公藤多苷或来氟米特维持治疗，A组接受激素联合MMF维持治疗，且MMF维持时间≥18个月，B组接受激素联合MMF维持治疗，且MMF维持时间＜18个月。

1.2 纳入标准 (1)满足中华医学会风湿病学分会提出的SLE诊断及治疗指南[5]；(2)参考国际肾脏病学会分型方案[6]，肾病理活检类型为Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅲ+Ⅴ型及Ⅳ+Ⅴ型；(3)均接受激素联合MMF的首次或复发后再次诱导治疗方案，且MMF应用时间≥3个月。

目前随着大旅游的趋势，当地对旅游发展建设热情高，对旅游产业的投入比也逐年增加，但是随着县域旅游的快速发展，完善的管理体制的建设速度跟不上第三产业的发展，首先没有完善的管理职责，各管理部门和人员分工不明确，制度不完善，其次后续的管理制度上没有与修水县域旅游发展的速度向匹配，再次县域旅游发展所需的资金投入，管理人才和设备基础等方面的资源缺少一定的保障制度，最后政府部门颁布的管理制度没有得到充分的向下落实和执行。

1.3 排除标准 (1)治疗前接受丙球、肾脏替代治疗、血浆置换、免疫吸附治疗、包含MMF的联合诱导方案治疗者；(2)传染病、重要脏器衰竭、严重感染及其他严重并发症；(3)治疗初，根据慢性肾脏病流行病学合作组提出的血肌酐联合胱抑素计算公式[7]估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)＜15 mL/(min·1.73 m2)；(4)肾脏慢性化指数＞4分。

式中:d为雾滴颗粒直径，μm;T为液体表面张力系数，水的表面张力为72.8×10-3 N/m(20℃);ρ为液体密度，水的密度为1000 kg/m3;f为振荡频率，振荡频率范围为1.7～2.4 MHz。

1.4 治疗方案 (1)诱导期：三组患者均接受相同的诱导方案，首先接受甲泼尼龙0.5 g/d静脉冲击，连用3 d，后续口服强的松，起始剂量0.6～0.8 mg/(kg·d)，4周后逐渐减量，至10 mg/d后维持，并给予MMF 1.0～2.0 g/d，治疗6～9个月，达到缓解状态后进入维持期，对持续未达到缓解状态者，调整治疗方案，并在后续研究中予以剔除；(2)维持期：C组停用MMF，单用激素(5～10 mg/d)或采用激素联合硫唑嘌呤[1～2 mg/(kg·d)]、激素联合雷公藤多苷(60 mg/d)、激素联合来氟米特(10～20 mg/d)治疗；A、B组采用激素(10～15 mg/d)联合MMF(0.5～0.75 g/d)治疗，其中A组MMF维持时间≥18个月，B组维持时间＜18个月。如遇以下事件，MMF停用或减量：(1)霉酚酸0～12 h血药浓度曲线下面积＞45 mg·h/L时，剂量减半；(2)感染时酌情减半或停药，感染控制后1周恢复剂量；(3)排除SLE活动影响后，血白细胞计数下降至＜3.0×109/L或CD4+T细胞＜200个/μL时，剂量减半，血白细胞计数＜2.0×109/L时停用；(4)出现严重消化道症状时，酌情减半或停药；(5)血清肌酐升高超过基线值30%，且超过正常范围时，剂量减半，一周后复查，如恢复正常，则继续治疗，如肌酐进一步升高或进入终末期肾病，则停药；(6)谷丙转氨酶或谷草转氨酶超出正常上限2倍则停药。

花样游泳有单人、双人、团体等形式，都是只有女子能够参加。花样游泳起源于欧洲，1920年花样游泳创始人柯蒂斯将跳水和体操的动作混合一起表演，起初只作为两场游泳比赛之间的一种娱乐节目，后来逐渐融入舞蹈和音乐，成为一项优美的水上竞技项目。

2.6 随访期间不良反应发生情况 随访期间169例患者共累积出现不良反应218例次，涉及所有患者，主要为感染，发生128例次，另发生白细胞减少37例次，肝功能异常32例次，胃肠道反应21例次。三组患者各不良反应发生率比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表4。

2.2 三组患者稳定期的基线资料比较 169例患者中，A组81例、B组58例、C组30例，三组患者开始稳定期用药时基线资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表2。

2 结果

第三个“时间窗口”——《一次函数的图像》的教学.在这个“窗口”节点上，我们要帮助学生理解函数的本质，形成对函数图像的正确认识，继续渗透数形结合思想.

 

表1 MMF诱导6个月时不同病理类型患者疗效比较[例（%）]

  

注：Ⅲ型与Ⅳ型、Ⅲ+Ⅴ型、Ⅳ+Ⅴ型对比，Z=-1.202，P=0.229；Z=-1.691，P=0.091；Z=-3.779，P=0.000。Ⅳ型与Ⅲ+Ⅴ型、Ⅳ+Ⅴ型对比，Z=-1.189，P=0.234；Z=-3.831，P=0.000。Ⅲ+Ⅴ型与Ⅳ+Ⅴ型对比，Z=-0.836，P=0.403。

 

Ⅲ型Ⅳ型Ⅲ+Ⅴ型Ⅳ+Ⅴ型H值P值3210883422(68.75)61(56.48)3(37.50)8(23.53)9(28.13)43(39.81)4(50.00)19(55.88)1(3.13)4(3.70)1(12.50)7(20.59)19.7380.000

1.6 统计学方法 采用SPSS19.0处理数据，计量资料以均数±标准差(±s)表示，多组间对比采用单因素方差分析及SNK-q检验，两两对比采用独立样本t检验。计数资料及等级分布资料计算构成比，采用χ2检验、Fisher确切概率检验、秩和检验。复合肾脏终点事件采用Kaplan-Meier法及Log-rank检验对比。疾病复发的影响因素采用Cox回归分析确定。以P＜0.05为差异有统计学意义。

 

表2 三组患者基线资料比较[例(%),±s]

  

女性[例(%)]年龄(岁，x-±s)SLE病程(月，x-±s)LN病程(月，x-±s)白蛋白(g/L，x-±s)尿蛋白(g/24 h，x-±s)血清肌酐(μmol/L，x-±s)补体C3(x-±s)抗ds-DNA阳性[例(%)]病理类型[例(%)]Ⅲ型Ⅳ型Ⅲ+Ⅴ型Ⅳ+Ⅴ型缓解情况[例(%)]完全缓解部分缓解75(92.59)34.20±6.5726.96±8.3417.07±3.9937.57±6.290.39±0.0968.29±9.4855(94.83)33.53±6.3428.12±6.3217.81±4.3436.46±6.280.40±0.1170.83±9.8427(90.00)34.37±6.1128.70±7.9017.97±4.5234.47±5.450.41±0.1068.23±12.310.7210.2400.7230.7572.5020.3791.2110.6970.7870.4870.4710.0850.6850.3010.76±0.1118(22.22)0.78±0.1117(29.31)0.77±0.1011(36.67)0.2792.5010.7570.2862.6460.85217(20.99)48(59.26)3(3.70)13(16.05)11(18.97)35(60.34)2(3.45)10(17.24)3(10.00)21(70.00)2(6.67)4(13.33)1.8650.39449(60.49)32(39.51)31(53.45)27(46.55)14(46.67)16(53.33)

2.3 三组患者复发情况比较 随访期间，54例患者复发，占31.95%，其中肾脏复发49例、肾外复发5例，患者均接受再评估并调整治疗方案。Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅲ+Ⅴ型、Ⅳ+Ⅴ型患者分别复发29.03%(9/31)、32.69%(34/104)、28.57%(2/7)、33.33%(9/27)，4型患者复发率比较差异无统计学意义(χ2=0.208，P=0.976)。B、C组累积复发率明显高于A组，差异有统计学意义(Log-rank χ2=12.566，P=0.002)，其中A组共复发17例(20.99%，17/81)、B组25例(43.10%，25/58)、C组12例(40.00%，12/30)，见图1。

  

图1 三组患者的累积复发率比较

2.5 三组患者复合肾脏终点事件比较 随访期间复合肾脏终点事件共发生17例：1例死亡，2例发展至终末期肾病，8例血清肌酐倍增，6例eGFR下降≥50%。B、C组累积肾脏复合事件发生率明显高于A组，差异有统计学意义(Log-rank χ2=9.864，P=0.007)，其中A组共发生3例复合肾脏终点事件，肾脏5年累积存活率100%，10年累积存活率64.5%；B组共发生8例复合肾脏终点事件，5年、10年累积肾脏存活率分别为85.7%、79.1%；C组共发生5例复合肾脏终点事件，5年、10年累积肾脏存活率分别为82.7%、70.9%，见图2。

 

表3 患者复发的独立影响因素

  

组别（总体）A组：C组B组：C组-1.129-0.2080.3850.35711.4518.6240.3380.0030.0030.5610.3230.8130.152～0.6870.404～1.635

2.4 患者复发的独立影响因素 多因素Cox回归分析发现，仅维持治疗方案是复发的独立影响因素：A组复发风险是C组的0.323倍(95%CI=0.152～0.687，P=0.003)，见表3。

1.5 观察指标 (1)患者一般及临床资料：包括性别、年龄、病程等；(2)实验室指标，包括肾活检指标、24 h尿蛋白定量、血红蛋白、血清肌酐、eGFR、白蛋白、球蛋白、补体C3、抗ds-DNA抗体等；(3)治疗过程中不良反应情况：主要包括感染、消化系统症状、肝功能异常、血液系统损害等。其中肝功能异常主要观察谷丙转氨酶、谷草转氨酶升高超过正常上限2倍的发生率；血液系统损害需排除由系统性红斑狼疮导致的损害。(4)诱导期疗效：完全缓解：24 h尿蛋白定量＜0.4 g，无活动性尿沉渣，白蛋白≥35 g/L，血清肌酐正常或上升不超过基础值的15%；部分缓解：24 h尿蛋白定量下降至基础值50%以下，且＜3 g，血白蛋白≥30 g/L，血清肌酐正常或上升不超过基础值的15%；未缓解：达不到上述标准。缓解包括部分缓解及完全缓解。(5)稳定期复发情况：肾脏复发：完全缓解患者尿蛋白定量≥1.0 g/24 h，部分缓解患者尿蛋白定量上升≥2.0 g/24 h。肾外复发：SLE疾病活动指数升高＞4分，包括出现血管炎、关节痛、神经系统症状等与疾病活动相关的症状，或出现实验室检查结果异常等。(6)复合肾脏终点事件发生情况：复合肾脏终点事件包括全因死亡、终末期肾病、血清肌酐倍增、eGFR下降≥50%，即便患者稳定期因复发调整治疗方案，仍考虑本次治疗对其复合肾脏终点事件发生有影响，故本项随访不剔除复发患者。复发及复合肾脏终点事件观察期间均为转入稳定期治疗，末次随访时间为2017年10月20日。

  

图2 A、B、C组累积复合肾脏终点事件发生情况对比

 

表4 随访期间各不良反应发生率对比[例次（%）]

  

A组B组C组χ2值P值81583065(80.25)44(75.86)19(63.33)3.4090.18218(22.22)11(18.97)8(26.67)0.6960.70615(18.52)10(17.24)7(23.33)0.4960.78111(13.58)6(10.34)4(13.33)0.3530.838

3 讨论

MMF是LN诱导期的可靠治疗药物，本研究182例患者中，169例诱导进入缓解期，占92.86%。刘倩等[8]Meta研究纳入9项随机对照研究，证实MMF诱导治疗LN，疗效优于环磷酰胺，且安全性与后者相当。本研究在MMF治疗6个月时，Ⅲ型、Ⅳ型患者缓解效果明显好于Ⅳ+Ⅴ型患者，提示MMF对Ⅲ型、Ⅳ型患者可能有更可靠的疗效，既往报道也提示激素联合单一免疫抑制剂，包括MMF、环磷酰胺等疗效[9]，对Ⅳ+Ⅴ型患者疗效较差，对此类患者，利用激素联合MMF、他克莫司等开展多靶点新疗法可能有助于提升疗效[10]。

2.1 不同病理类型患者诱导期疗效比较 182例患者中，94例达到完全缓解，75例达到部分缓解，共占92.86%，上述169例继续纳入本研究随访；余13例未能达到缓解标准，调整用药并剔除。在MMF治疗6个月时，Ⅲ型、Ⅳ型患者缓解效果明显好于Ⅳ+Ⅴ型患者，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

艾滋病，即获得性免疫缺陷综合征（Acquired immunodeficiency syndrome，AIDS），其病原体为人类免疫缺陷病毒（Human immunodeficiency virus，HIV），亦称艾滋病病毒。 目前，艾滋病已成为严重威胁我国公众健康的重要公共卫生问题。中华医学会感染病学分会艾滋病丙型肝炎学组牵头，于2005年制订了我国《艾滋病诊疗指南》（以下简称《指南》）第一版，2011年和2015年分别进行了更新[1]。本版《指南》是在2015年第三版《指南》的基础上，参照国内外最新研究成果和国内临床实践修订而成。本指南将根据最新的临床医学证据进行定期的修改和更新。

本研究进一步分析了诱导治疗缓解后患者不同维持治疗方案的疗效，结果提示MMF维持治疗≥18个月患者，其复发率明显低于MMF维持时间＜18个月及未接受MMF维持治疗的患者，且经多因素Cox分析，稳定期未应用MMF的患者复发风险是应用MMF患者的1.403倍，长期应用MMF患者复发风险是短期应用MMF患者的0.397倍。这与Yap等[11]报道结果一致，但该研究采用的长期及短期应用时间界值是24个月，而本研究采用18个月作为界值，则主要基于一项稍早的研究[12]。该研究提示MMF诱导缓解后18个月内MMF减量维持组复发率是MMF剂量稳定组的6.8倍，提示过早减量或调整维持方案可能增加复发率。但另有研究提示MMF长期维持的疗效并未明显优于其他维持用药方案[13]，可能与患者基线资料有关。如有报道认为诱导治疗达到完全缓解者，复发风险明显低于未缓解患者[14]，本研究A组完全缓解患者稍高于其他两组。

本研究随访观察患者复合肾脏终点事件发生情况，结果也证实A组此类事件累积发生率明显低于其他两组，提示MMF有助于延长肾脏生存时间，但三组10年肾脏累积存活率接近，则说明MMF仍无法彻底阻止肾脏功能的渐进性损伤。

本研究主要局限性在于C组维持治疗方案混杂，这是因为现阶段尚未有统一的维持治疗方案，除MMF维持外，其他方案维持患者例数较少，单一对比欠缺统计学意义，这提示未来可能需要开展多中心合作研究，以更好地探讨不同维持治疗方案的应用价值。

综上所述，激素联合MMF诱导进入缓解期后，继续应用激素联合MMF维持治疗能使LN患者持续获得较可靠的缓解率，且长期应用MMF有助于降低复发及复合肾脏终点时间发生率。

参考文献

[1] Mohan C,Putterman C.Genetics and pathogenesis of systemic lupus erythematosus and lupus nephritis[J].Nat Rev Nephrol,2015,11(6):329-341.

[2] 许圣淳,刘正钊,章海涛,等.吗替麦考酚酯诱导治疗弥漫增生性狼疮性肾炎的临床疗效[J].肾脏病与透析肾移植杂志,2014,23(6):512-516,506.

[3] Lee YH,Song GG.Relative efficacy and safety of tacrolimus,mycophenolate mofetil,and cyclophosphamide as induction therapy for lupus nephritis:a Bayesian network meta-analysis of randomized controlled trials[J].Lupus,2015,24(14):1520-1528.

[4] Henderson LK,Masson P,Craig JC,et al.Induction and maintenance treatment of proliferative lupus nephritis:a meta-analysis of randomized controlled trials[J].Am J Kidney Dis,2013,61(1):74-87.

[5] 中华医学会风湿病学分会.系统性红斑狼疮诊断及治疗指南[S].中华风湿病学杂志,2010,14(5):342-346.

[6] Weening JJ,D′Agati VD,Schwartz MM,et al.The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited[J].Kidney Int,2004,65(2):521-430.

[7] 程莹,李宁娜,游志清,等.三种CKD-EPI公式与改良MDRD公式诊断糖尿病肾病一致性分析[J].中国全科医学,2016,19(29):3584-3588.

[8] 刘倩,张晶,卢克鹏,等.吗替麦考酚酯对比环磷酰胺治疗狼疮性肾炎的有效性和安全性的系统评价[J].中国药房,2014,25(36):3387-3391.

[9] 章丽和,陈晓微,陈阿琼,等.糖皮质激素联合环磷酰胺和来氟米特治疗狼疮性肾炎的临床研究[J].医学研究杂志,2013,42(4):139-144.

[10] Kurasawa T,Nagasawa H,Nishi E,et al.Successful treatment of class IV+V lupus nephritis with combination therapy of high-dose corticosteroids,tacrolimus and intravenous cyclophosphamide[J].Intern Med,2013,52(10):1125-1130.

[11] Yap DY,Ma MK,Mok MM,et al.Long-term data on corticosteroids and mycophenolate mofetil treatment in lupus nephritis[J].Rheumatology(Oxford),2013,52(3):480-486.

[12] Laskari K,TzioufasAG,AntoniouA,et al.Longterm followup after tapering mycophenolate mofetil during maintenance treatment for proliferative lupus nephritis[J].J Rheumatol,2011,38(7):1304-1308.

[13] Tamirou F,D′Cruz D,Sangle S,et al.Long-term follow-up of the MAINTAIN Nephritis Trial,comparing azathioprine and mycophenolate mofetil as maintenance therapy of lupus nephritis[J].Ann Rheum Dis,2016,75(3):526-531.

[14] Mejía-Vilet JM,Córdova-Sánchez BM,Arreola-Guerra JM,et al.Renal flare prediction and prognosis in lupus nephritis Hispanic patients[J].Lupus,2016,25(3):315-324.