冠心病是一种临床常见心血管疾病，多发于老年人群，可由脂质沉积等因素触发[1]。前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)是一种新型前蛋白转化酶，能通过基因获得型突变增强肝细胞降解低密度脂蛋白(LDLR)的能力，抑制低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)等血脂清除，致使其在血清中含量升高，进而导致高LDL-C血症，增加动脉粥样硬化产生风险[2]。本研究选取我院冠心病患者为研究对象，探究其血清循环PCSK9水平与脂代谢的相关性，并分析这些影响因素在颈动脉粥样硬化发生发展中的可能作用，现报道如下：

去年1 1月供养过果智，他向《南都周刊》记者回忆，当时在微博上看到果智的呼吁，想给所在寺院买一台电动三轮车，价钱都讲好了，2 7 0 0元。

1 资料与方法

1.1 一般资料 随机选取2016年3月至2017年3月因胸痛在十堰市太和医院综合内科就诊的200例患者作为研究对象，其中男性128例，女性72例；年龄35～77岁，平均(57.43±8.22)岁。所选患者入组前3个月内均未接受他汀及其他调节血脂类药物治疗，且排除脑血管疾病、急慢性感染、周围动脉疾病、免疫性疾病、肝肾功能障碍及恶性肿瘤患者。依据冠状动脉造影结果及《中国经皮冠状动脉介入治疗指南》[3]将200例患者分为冠心病组(冠状动脉主支或主要分支中有1支以上狭窄程度≥50%，n=129)和对照组(冠状动脉狭窄程度＜50%或造影结果正常，n=71)。本研究经医院医学伦理委员会批准，入组患者均知情同意。

1.2 观察指标与检测方法 ①禁食12 h后，清晨抽取患者外周静脉血5 mL，离心分离血清，低温-70℃保存待测，使用罗氏c701生化分析仪检测血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、脂蛋白a[Lp(a)]、载脂蛋白A1(ApoA1)、载脂蛋白 B(ApoB)及空腹血糖(FSG)、高敏C反应蛋白(hs-CRP)水平；使用酶联免疫吸附法检测血清循环PCSK9水平，试剂盒购自R&D公司，严格按说明书操作。②使用2D-GATEWAY彩色多普勒超声诊断仪(美国泰索尼公司)，探头频率5～10 MHz，患者取仰卧位，观察纵向超声显像中相对较低回声分隔的2条平行亮线，测量颈总动脉IMT(即2线间距离)，重复测量3次，取其平均值。根据IMT值将其分为IMT＜1.0 mm(正常)、IMT 1.0～1.2 mm(内膜增厚)、IMT 1.2～1.4 mm(斑块形成)和 IMT＞1.0 mm(颈动脉狭窄)四部分。

1.3 统计学方法 应用SPSS19.0统计软件处理数据，计数资料以率(%)表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t检验，多因素Logistic回归分析冠心病相关危险因素，Pearson相关性分析冠心病患者血清循环PCSK9水平与临床指标的相关关系，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

PCSK9是2003年由Seidah在神经细胞凋亡研究中发现的一种新型前蛋白转化酶。Han等[4]研究发现，PCSK9基因突变可分为功能获得型突变和功能缺失型突变，PCSK9功能获得型突变(SNP1/SNP2型)者血清LDL-C水平明显高于正常水平，其产生缺血性脑梗死等心血管疾病的风险也显著增加。PCSK9功能缺失型突变(Y142X/C679X型)者血清LDL-C水平明显低于正常水平28%左右，其15年内产生心血管疾病的产生风险可显著降低88%左右，且在后续随访报道中无明显不良临床表现产生。而另一种PCSK9功能缺失型突变(R46L型)者血清LDL-C水平明显低于正常水平15%左右，心血管疾病产生风险显著降低47%左右。Almontashiri等[5]动物实验同样发现，PCSK9功能获得型突变(D374Y型)小鼠血脂水平显著上升，主动脉粥样硬化斑块面积明显增加，而PCSK9功能缺失型突变(D374Y型)小鼠血清脂质沉积，主动脉粥样硬化斑块产生风险显著降低。因此，关于PCSK9水平与脂代谢和动脉粥样硬化的研究逐渐引起了学者们的广泛关注。截止至目前，国内外多项研究均发现，冠心病患者的主要心血管疾病与其血清PCSK水平密切相关，且独立于LDL-C水平[6-7]，提示PCSK可能参与脂代谢等致动脉粥样硬化的发生发展。

② Byatt,A.S.Peacock and Vine.London：Chatto&Windus,2016,p.6.后文出自同一著作的引文，将随文标注出该著名称首词和引文出处页码，不再另注。译文均为笔者自译。

 

表1 两组患者的基本资料比较(±s)

  

性别[例(%)]男性女性年龄(岁，x-±s)高血压[例(%)]糖尿病[例(%)]吸烟[例(%)]TC(mmol/L，x 1.868＞0.05-±s)TG(mmol/L，x-±s)LDL-C(mmol/L，x-±s)HDL-C(mmol/L，x-±s)Lp(a)(mg/L，x-±s)ApoA1(g/L，x-±s)ApoB(g/L，x-±s)FSG(mmol/L，x-±s)hs-CRP(mg/L，x-±s)PCSK9(μg/mL，x-±s)颈总动脉IMT(mm)＜1.01.0～1.21.2～1.4＞1.087(67.44)42(32.56)57.66±8.5153(41.09)45(34.88)77(59.69)4.45±1.081.65±0.963.06±1.181.04±0.260.21±0.161.39±0.660.92±0.275.87±1.513.32±2.560.30±0.2541(57.75)30(42.25)56.79±7.9421(29.58)37(52.11)39(54.93)4.59±0.861.92±1.452.71±0.851.15±0.270.30±0.251.44±0.200.94±0.215.56±0.712.06±1.980.16±0.130.7082.6025.6204.5680.9401.5792.2032.8243.0980.6220.5401.6323.5964.3997.864＞0.05＞0.05＜0.05＜0.05＞0.05＞0.05＜0.05＜0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＜0.05＜0.05＜0.0537(28.68)22(17.05)41(31.78)29(22.48)30(42.25)18(25.35)15(21.13)8(11.27)

2.2 冠心病相关危险因素的Logistic回归性分析 Logistic回归性分析结果显示，患者年龄、糖尿病、吸烟、LDL-C、Lp(a)、PCSK9及颈总动脉IMT是影响冠心病的独立危险因素(P＜0.05)，HDL-C是影响冠心病的独立保护因素(P＜0.05)，见表2。

 

表2 冠心病相关危险因素的Logistic回归性分析

  

年龄糖尿病吸烟LDL-C HDL-C Lp(a)hs-CRP PCSK9颈总动脉IMT 0.1421.0390.4821.041-1.0821.7230.2811.3810.5190.4730.8720.7130.6740.3460.6940.5740.9210.1414.9174.6784.8162.1981.4295.0921.7863.9789.5210.0310.0290.0240.0170.0320.0230.0390.0130.0021.1214.7232.1425.7830.6786.8691.4153.9731.6861.034～1.2631.107～7.1851.245～3.6781.722～9.3410.339～0.9761.261～11.3641.017～1.8962.092～7.5431.341～2.097

2.3 冠心病患者血清循环PCSK9水平与临床指标的关系 Pearson相关性分析结果显示，冠心病患者血清循环PCSK9水平与TC、LDL-C、ApoB、hs-CRP呈正相关(r=0.172、0.523、0.411，P＜0.05)，与颈总动脉IMT呈负相关(r=-0.603，P＜0.05)，见表3。

 

表3 冠心病患者血清循环PCSK9水平与临床指标的关系

  

0.1720.5230.4110.517-0.603＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05

3 讨论

2.1 两组患者的基本资料比较 两组患者的性别、年龄、高血压、TC、TG、Lp(a)、ApoA1、ApoB、FSG水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；而糖尿病、吸烟、LDL-C、HDL-C、hs-CRP、PCSK9、颈总动脉IMT组间比较差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

在对日沉降速度和月沉降速率进行计算时，必须要严格的依据公式进行，并且要保证各项数据的准确性，确保计算结果准确无误。

目前关于动脉粥样硬化形成的具体机制尚不明确，但多数研究均证实了血管内皮损伤、血脂沉积及细胞凋亡等均参与了这一生理过程[8-9]。本研究检测冠心病患者血清PCSK9与血脂水平发现，冠心病患者血清PCSK9水平显著高于正常者，且与动脉粥样硬化的独立危险因素(血脂及颈总动脉IMT)呈正相关关系，说明血清PCSK9水平越高，患者发生动脉粥样硬化的危险性越高。究其原因：肝脏是机体LDL-C血脂代谢的主要靶器官，PCSK9能通过与细胞LDLR结合，经细胞内吞作用进入肝细胞，LDL-C在肝细胞内被降解，LDLR返回肝细胞表面重新循环利用，据统计LDLR可进行150次循环利用[10]，这说明即使少量LDLR被讲解，也可导致血清循环LDL-C水平的巨大变化。PCSK9除具有LDLR抑制作用，还能促进肝脏及肠道合成LDL蛋白apoB，进一步导致血清LDL-C水平升高。

研究发现，动脉粥样硬化作为一种慢性炎症疾病，与机体脂代谢水平密切相关[11-12]。本研究发现，血清PCSK9水平与hs-CRP及中性粒细胞等炎症指标呈正相关关系。申丽丽等[13]动物实验发现，使用脂多糖刺激小鼠产生炎症反应后，其血清PCSK9水平显著上升，其原因可能与炎症反应导致法尼酯衍生物X受体(PCSK9内源性抑制物)活性降低相关，说明PCSK9与炎症反应具有一定相关性，可影响动脉粥硬化的发生发展，与本研究结果一致，但具体调控机制尚不明确，还有待进一步探究。

综上所述，冠心病患者血清循环PCSK9水平与TC、LDL-C、ApoB等脂代谢密切相关，其水平上升可导致颈动脉粥样硬化风险增加，可将PCSK9作为新型降脂药物的研发靶点，抑制颈动脉粥样硬化的形成和发展，在心血管疾病领域具有广阔发展前景。

参考文献

[1] 韩耀霞,张强,边云飞,等.冠心病患者血清前蛋白转化酶枯草溶菌素9与小而密低密度脂蛋白胆固醇的相关性研究[J].中国动脉硬化杂志,2017,25(4):383-386.

[2] 刘悟,谭小青,刘翠中,等.前蛋白转化酶枯草溶菌素9与冠心病影响因素及冠状动脉病变程度的相关性[J].广东医学,2015,36(18):2797-2799.

[3] 中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组.中国经皮冠状动脉介入治疗指南2012(简本)[S].中华心血管病杂志,2012,40(4):271-277.

[4] Han D,Ma J,Zhang X,et al.Correlation of PCSK9 gene polymorphism with cerebral ischemic stroke in xinjiang han and uygur populations[J].Medical Science Monitor,2014,20(5):1758-1767.

[5] Almontashiri NA,Vilmundarson RO,Ghasemzadeh N,et al.Plasma PCSK9 levels are elevated with acute myocardial infarction in two independent retrospective angiographic studies[J].PLoS One,2014,9(9):e106294.

[6] Li S,Guo YL,Xu RX,et al.Plasma PCSK9 levels are associated with the severity of coronary stenosis in patients with atherosclerosis[J].International Journal of Cardiology,2014,174(3):863-864.

[7] 任海艳,王丽宏,车慧.前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂与血脂异常的相关研究[J].中国医师进修杂志,2017,40(5):474-477.

[8] 胥雪莲,何川.前蛋白转化酶枯草溶菌素9与动脉粥样硬化[J].心血管病学进展,2016,37(1):50-53.

[9] 刘悟,谭小青,阳军.前蛋白酶转化酶枯草溶菌素9：动脉粥样硬化性心血管疾病防治新靶点[J].临床心血管病杂志,2016,32(5):446-449.

[10] 周鑫斌,武丽,毛威.LXR-IDOL-LDLR轴在脂质平衡中作用研究进展[J].浙江中医药大学学报,2014,38(9):1131-1134.

[11] 王梅,郭彦青,陈萌萌,等.冠心病患者体内前蛋白转化酶枯草溶菌素9水平与炎性因子的相关性分析[J].心肺血管病杂志,2017,36(6):433-435.

[12] 刘红利,孙颖,郎艳松,等.单核/巨噬细胞脂质代谢和炎症在动脉粥样硬化中的作用[J].细胞与分子免疫学杂志,2014,30(11):1224-1227.

[13] 申丽丽,郭冬妹,刘雪.法尼酯X受体对ApoE～(-/-)小鼠动脉粥样硬化斑块中巨噬细胞肝脂酶表达的影响[J].免疫学杂志,2015,31(10):873-876.