sigma-1受体是一种主要定位于内质网处的分子伴侣蛋白。除在脑、视网膜、肝脏、肺脏等许多器官表达外，尤其在心脏sigma-1受体大量表达[1]，被认为是细胞内信号转导的放大器。它作为一个分子伴侣蛋白没有自己固有的信号功能，但与配体结合并被激活后,可在各个细胞器之间移位，调节各种离子通道以及信号分子功能[2-3]。sigma-1受体不仅对受损神经、肾脏等组织器官有保护作用[4-6]，而且对心脏功能及受损心肌可产生保护效应[7-8]，被认为是治疗许多疾病或用于分子生物学研究的潜在有力工具[9]。

1 sigma-1受体在心脏中的作用

研究表明，心脏中超过95%的结合位点是sigma-1受体亚型[10]。sigma受体基于自身分子量大小和与药物配体亲和性的不同可以细分为两种亚型：sigma-1受体和sigma-2受体。其中sigma-1受体亚型的激动剂有氟伏沙明、氟哌啶醇、脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone，DHEA)、选择性五羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)等；拮抗剂有DuP754、NE-100等。有研究证实了sigma-1受体大鼠中的心脏保护作用，氟伏沙明可激动sigma-1受体并使其表达增加产生心脏保护作用；此外，用氟伏沙明和拮抗剂NE100进行的联合治疗废除了氟伏沙明介导的心脏保护作用[11]。以下就sigma-1受体各方面的心脏保护作用进行描述。

1.1 sigma-1受体抗心律失常的作用 一些sigma受体配体具有致心律失常作用，而另一些则具有抗心律失常作用[12]。在大鼠和豚鼠离体心脏灌注(Langendorff)中，单次及短期给予氟哌啶醇可导致QT延长和心律失常的现象，但通过重复及长期的给药可减少并消除此现象[13]。通过长期给予氟哌啶醇，可使sigma-1受体以及其偶联的IP3受体两个的基因表达的增加，有助于降低心脏细胞对心律失常的敏感性[14]。另有研究发现在sigma-1受体配体中，DuP754有高抗心律失常活性并且提高大鼠心室颤动的阈值[15]。所以，通过sigma-1受体可以产生抗心律失常的作用。

还是回了，两个人都是湿漉漉的。房间里暖暖的，月光洒了一地，她拿丝巾蒙了他的眼，一点点褪去他的衣服，手指和舌尖触过他的每一寸肌肤，软软的，热热的，水滴一样划过，惹得他的心生生疼起来。他看不到她的脸，却是感觉到她指尖的绝望，过往的片段幕幕回放，那些不懂爱情的日子，他们是如何那么蠢笨地轻易说了放手。

1.2 sigma-1受体抗心肌肥大的作用 sigma-1受体的激动剂DHEA可对心肌细胞直接发挥作用[16-18]，在压力超负荷诱导大鼠心肌肥厚的病理生理条件下，DHEA可通过激动sigma-1受体产生心脏保护作用。此外，更有趣的是，长期应用DHEA治疗，可显著增加左心室中sigma-1受体表达，进而对肥大的左心室予以保护并能恢复左心室收缩功能，说明sigma-1受体表达量与心脏功能之间有着明显的正线性相关性[19]。有研究还证实了肥大心肌中sigma-1受体在左心室中的表达减少[11]，说明其下降程度与心肌受损同样存在正相关。目前尚不清长期应用DHEA治疗如何能上调sigma-1受体表达，待进一步研究。最新研究表明miR-297被认为是sigma-1受体的潜在靶miRNA。横向主动脉结扎诱导的肥大性心脏组织、用血管紧张素Ⅱ诱导的心肌细胞肥大中miR-297水平均升高。上调miR-297加剧了血管紧张素Ⅱ诱导的心肌细胞肥大，而抑制miR-297能阻碍该过程；且miR-297通过抑制sigma-1受体的表达和内质网应激信号的激活来促进心肌细胞肥大，这为心脏肥大提供了新的解释[20]。

通过在Matlab软件进行运算，对原始数据使用Exponential函数进行回归分析，得出回归方程为：

2.2 sigma受体调节心肌细胞中的电压门控离子通道 激活sigma-1受体的重要生物学活性是抑制离子通道，其通过蛋白质-蛋白质相互作用而不受G蛋白和蛋白激酶的介导[31]。研究还表明，sigma-1受体配体调节新生小鼠心肌细胞的电压门控钠离子通道，sigma-1受体对心脏钠离子电流的调节与药物作用相关[32]。与抗心律失常作用一致，配体激动sigma-1受体可抑制钠通道，调节心脏收缩性和节律性[32]。相似的，sigma-1受体与Ⅲ类抗心律失常药抑制钾通道存在联系，延长动作电位时程，但某些sigma-1受体配体阻断钾通道延长QT期持续时间，可能会引发心律失常[33]。所以了解sigma-1受体配体介导的两种相反作用的解决方案至关重要，它们改变心脏动作电位，产生抗心律失常作用或产生获得性心律失常的作用。

2 sigma-1受体抗心肌保护的作用机制

2.1 sigma-1受体调节细胞内Ca2+ sigma-1调控细胞内Ca2+浓度作用备受瞩目。众所周知，缺血缺氧时因细胞Na+-Ca2+交换异常或机体产生所需能量物质(ATP)不足，钙泵失去正常工作的物质基础，导致细胞Ca2+超载，影响心肌收缩功能。sigma-1受体定位于内质网与线粒体接触面，可与免疫球蛋白形成一个钙敏感性复合物。当内质网适当应激则复合物解体，sigma-1受体结合肌糖-1,4,5三羟甲基氨基甲烷磷酸盐受体，促进钙信号从内质网传递到线粒体，监控着线粒体Ca2+浓度，以保证心肌细胞应激状态下的能量正常生成[28]。使用sigma-1激动剂可以引起内质网上细胞内钙离子释放通道IP3受体的磷酸化，显著降低其Ca2+释放活性[29]从而改变心肌收缩力[1]而发挥心肌保护作用。此外，sigma-1受体抑制Ca2+电流峰值，增加Ca2+通道的失活，阻断突触前Ca2+释放，可阻断自主神经元的信号传递，影响神经节中细胞-细胞间的信号传递，最终影响自主神经支配的心脏功能，调节心血管系统功能[20，31]。

1.3 sigma-1受体抗心力衰竭的作用 有研究人员发现心衰时或后，心脏sigma-1受体表达下降[21]，且下降程度与心功能受损存在正相关[22]。研究表明SSRIs如氟伏沙明通过上调sigma-1受体表达和激动sigma-1受体从而减轻压力超负荷和横向主动脉缩窄诱导的心力衰竭[7]。有趣的是小鼠口服sigma-1受体特异性激动剂SA4503，不仅改善横向主动脉缩窄引起的心力衰竭；还改善了心血管疾病触发的类似抑郁症的行为[23]。有学者发现通过脑室中输注sigma-1受体激动剂同样改善了心力衰竭和抑郁症[24]。抑郁症往往与心血管疾病共存，如心力衰竭和高血压[25]，且严重的围术期抑郁可提高术后心脏事件的发生率和死亡率[26-27]。由此可见，同时治疗心力衰竭以及抑郁症是很有必要的，通过sigma-1受体可以产生更好的心脏保护作用。

2.3 sigma-1受体抗氧化应激反应 Bhuiyan等[34]发现SSRIs通过上调sigma-1受体的表达以及刺激sigma-1受体介导蛋白激酶B-内皮型一氧化氮合酶(protein kinase B-endothelial nitric oxide synthase，Ake-eNOS)路径发挥心肌保护作用。SKF83959作为sigma-1受体的有效调节剂，显著抑制白介素6(IL-6)、IL-1β、肿瘤坏死因子α (TNF-α)等促炎介质的表达和释放，并抑制活性氧的产生而发挥保护作用，而磷酸肌醇耦联的多巴胺受体激动剂(SKF83959)的保护作用可被选择性sigma-1受体拮抗剂伴随治疗废除[35]，加之在sigma-1受体敲除小鼠则表现出更高水平的氧化应激损伤[36]，sigma-1受体已显示介导抗氧化和抗炎作用[37]。另有研究发现：新型抗压力药物afobazole抗缺血能力也与其同sigma-1受体高度结合、保护细胞免受自由基的侵害有关[38]。

3 结语

尽管既往对sigma-1受体进行了广泛的研究，但其研究主要集中在神经元系统[3-4]。然而研究普通对sigma-1受体及其内源性配体在心脏中的作用知之甚少。虽明确了sigma-1受体主要存在于心脏的质膜[9，39]，但在心脏中sigma-1受体的运输以及下游靶点的分子机制尚不清楚。未来应该尝试开发转基因动物的心脏或sigma-1受体特异性敲除来观察病理生理作用和sigma-1受体的下游信号。期望这些观察结果可以为介入心肌肥大过程、抗心律失常、抗心衰等开启一个新的治疗方向。

2.2 过表达B7-H3对MDA-MB-231细胞增殖的影响 将转染了空载体和B7-H3真核表达载体的细胞接种于96孔板中，分别于48、56、72、80、96以及112 h后检测BrdU的掺入情况。见图2。过表达B7-H3后明显抑制了MDA-MB-231的DNA合成，即抑制了细胞的增殖。

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