最近组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，HDAC)逐渐被作为许多疾病(包括癌症、间质纤维化、自身免疫和炎症及代谢紊乱等)的关键治疗靶点，而其抑制剂因具有抗肿瘤、抗纤维化、抗炎症和免疫调控活性而被应用于临床治疗试验中[1-3]。

特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一类病因不明的以弥散性肺泡炎和肺泡结构紊乱并最终导致肺间质纤维化为特征的疾病[4]。表现为肺泡上皮细胞持续性损伤；成纤维母细胞和肌成纤维细胞的聚集及过度增增殖；胶原过度沉积。具有早期诊断困难、缺乏有效的治疗方案且预后较差等特征。随着我国老龄化人口的不断增加，IPF患病率呈逐年上升趋势，愈来愈成为严重影响人类健康的主要疾病之一。如何防治IPF，已成为当前医学上的攻关难点。

最近研究表明，HDAC与肺纤维化疾病密切相关，参与纤维母细胞凋亡、增殖和抗纤维化因子的表达及自噬等过程[5]。因此，本文就蛋白乙酰化和自噬在肺纤维化中的作用进行阐述。

1 蛋白乙酰化与去乙酰化功能概述

表观遗传学是指不改变DNA顺序，而是通过DNA修饰及染色体重塑等调控基因表达[6]。染色质的基本结构由核小体组成，核小体是由146 bp的DNA围绕一个核心组蛋白八聚体(2个H2A/H2B二聚体和H3、H4四聚体)组成[7]。染色质重塑在表观遗传调控的基因表达中起着关键作用[8]。组蛋白的N-末端的翻译后修饰参与染色体重塑的过程，包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、羰基化和糖基化[9]。组蛋白乙酰化状态由两组酶调节：组蛋白乙酰转移酶(HATs)和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)。HATs和HDACs通过影响组蛋白与DNA的亲和性来改变染色质的结构状态调节基因表达，这两种酶起着相反作用[10]。HDACs是一类去乙酰化酶，是多亚基辅抑制物复合体的一部分，去除ε-组蛋白及非组蛋白赖氨酸残基的氨基乙酰基，有利于DNA与组蛋白八聚体的解离，核小体结构松弛，从而使各种转录因子和协同转录因子能与DNA结合位点特异性结合，激活基因的转录[11]。HDACs抑制剂(histone deacetylase inhibitor，HDACIs)抑制组蛋白去乙酰化酶活性，可以诱发蛋白高度乙酰化、染色质重塑，从而使转录抑制、细胞周期阻滞、细胞分化和细胞死亡[12]。

两下总算是谈妥了，冯一余每天出20块钱，周一到周五，大爷负责帮他占住车位。冯一余怕夜长梦多，提出先付一个月的钱。大爷却不要，说，占一天算一天，而且要先占后付钱。冯一余坚持先付钱后占位，左说右说，大爷才收下了头一次的20块钱，揣到口袋里，走了。

2.1 自噬概述 自噬是真核生物中重要的胞内降解机制，其通路的组成蛋白在进化上是保守的。在缺乏营养的生长环境或应激刺激下，细胞启动自噬，以吞噬降解部分细胞结构、脂类、错误折叠的蛋白质、入侵病原体、受损的细胞器，回收并重新利用降解产物、降低活性氧对细胞的损害、促进DNA损伤的修复，最终维持细胞的活力。众所周知自噬具有细胞保护作用，但是自噬失调可导致细胞死亡。然而重要的是揭示自噬是怎样调控细胞生存和死亡。

前面谈到的具象的幸福观是池莉以人的不同角色来展现的幸福观，这样的幸福观是被抽象的幸福观所统领的。池莉的抽象幸福观认为承担属于自己的责任就是幸福。

1.3 HDACIs在抗纤维化中的作用机制 最近研究表明，HDACs在多组织纤维化中发展发挥了重要作用，包括皮肤、肾脏、肝脏、心脏和肺。Rombouts等[18]发现HDAC4的降低能有效阻止α-平滑肌激动蛋白(α-SMA)的表达和阻止转化生长因子β1(TGF-β1)介导的细胞形态学变化。在体外培养的人皮肤成纤维细胞中，在TSA干预下阻止了TGF-β1介导α-SMA转录和蛋白表达及细胞形态学变化。在单侧输尿管梗阻所致肾小管间质损伤中发现HDAC1和HDAC2的表达增加和组蛋白乙酰化水平的降低，而用TSA、VPA和HDAC1或HDAC2降低处理后减轻了巨噬细胞浸润和纤维化改变。同时，TSA处理后通过减少成纤维细胞数和抑制细胞周期蛋白D1的表达从而抑制成纤维细胞增殖，而且它可通过阻断成纤维细胞激活降低α-SMA和纤连蛋白的表达[19]。在人类造血干细胞中，TSA通过阻断TGF-β1自分泌环和抑制TGF-β1诱导的1型胶原α1的表达发挥抗纤维化活性[20-22]。TSA可影响肝星状细胞(HSCs)肌动蛋白细胞骨架的形成和抑制Ⅰ、Ⅲ型胶原和α-SMA的表达，从而减轻HSCs分化过程。TSA通过增加表面活性蛋白C启动子的组蛋白H4的部分乙酰化，从而恢复体外TGF-β1诱导的减少表面活性蛋白C，TSA部分抑制博莱霉素诱导的肺纤维化和增加活性蛋白C mRNA的表达[23]，在用SAHA处理的IPF细胞中可以使组蛋白H3和H4乙酰化表达增多。肺纤维化模型中，在我们博来霉素诱导的小鼠中SAHA治疗组表现出胶原Ⅲ的表达显著减少[24]。这些结果表明，HDACIs可通过抑制成纤维细胞增殖、促进纤维细胞凋亡、降低细胞外基质的合成与分泌从而发挥抗纤维化活性。

2 蛋白乙酰化/去乙酰化在自噬中的作用

1.1 HDACs分类 据酵母种系发育中不同HDACs的结构同源性分析HDACs被归类为四组：Ⅰ类HDACs与酵母RPD3基因(减少钾相关依赖3)具有同源性，包括HDAC1-3和HDAC8；Ⅱ类HDACs与酵母HDA1基因具有同源性，其中分为两类，Ⅱa(HDAC4、HDAC5、HDAC7和 HDAC9)和Ⅱb类(HDAC6和HDAC10)；Ⅲ类HDACs与酵母沉默信息调节因子2(SIR2)具有同源性，由SIRT1-7组成[13]；Ⅳ级类HDACs，主要为HDAC11，同时具有Ⅰ类和Ⅱ类HDACs的特点。Ⅰ类和Ⅱ类被称为“经典”HDACs[14]。

表1总结由乙酰化状态调节的自噬相关蛋白靶点。依赖乙酰化和去乙酰化调节自噬从而调节转录和翻译。例如，spermidine，一种HDACI，通过降低Atg7基因启动子乙酰化增强自噬[45]。有研究表明，蛋白乙酰化状态的变化显著影响细胞自噬诱导的转录因子FOXO1和FOXO3的活性[46]。P300可以使ATG5、ATG7，LC3和ATG12乙酰化[30]，而SIRT1在营养不足时可以使ATG5、ATG7和LC3去乙酰化[37]。Huang等[38]最近报道，SIRT1依赖的去乙酰化也决定自噬因子在细胞内的组成分布，通过SIRT1诱导的LC3去乙酰化，使LC3从细胞核再分配到细胞质中，使胞浆LC3去乙酰化产生更稳定的自噬体。因此，乙酰化/去乙酰化循环不仅调节自噬活性，而且保证自噬因子在细胞内的有效再分配。研究还表明，一种自噬相关核心调控蛋白，丝/苏氨酸激酶(ULK1)乙酰化可以通过刺激激酶活性增强自噬过程[35-36]。因此，乙酰化状态的变化极大程度上影响自噬的起始和延长阶段。

1.2 HDACIs分类 根据化学结构，HDACIs可分为6组：(1)异羟肟酸类：曲古抑菌素A(TSA)和辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)等；(2)短链脂肪酸：丁酸盐、丁酸苯酯和丙戊酸(VPA)等；(3)四环肽类：环异氢肟酸肽31(Phap31)和罗米地辛(FK-228)等；(4)苯酰胺类：恩替诺特(MS5)、帕比司他(Panobinostat)、马西替坦 (Resminostat)、Mocetinostat、P-N- 乙 酰 地 那 林(CI-994)和西达本胺(CS-055)等；(5)含酮类复合物：三氟甲基酮和贝利司他(Belinostat)等；(6)其他类型的混合物：MGCD0103等[15]。也可以通过对HDACs的选择性抑制进行分类。SAHA、TSA、Panobinostat、Belinostat和Resminostat是可作用于多种去乙酰化酶的抑制，主要抑制HDAC1/3/6。丁酸钠和VPA抑制Ⅰ类和Ⅱa HDACs，而FK-228、MS-275和Mocetinostat抑制Ⅰ类HDACs[16]。Tubacin是HDAC6的特异性抑制剂 [17]。“经典”HDACIs抑制剂，是特异性抑制 Zn2+依赖性的Ⅰ类和Ⅱ类HDACs，它们是通过与含Zn2+的HDACs催化结构域结合而发挥作用。

越来越多的证据表明，虽然SIRT1-7不是自噬机制的一个重要组成部分，但是自噬受乙酰化/去乙酰化循环的调节。通过SIRT1调控hMOF在染色质上的聚集和激活可调控hMOF自身乙酰化，hMOF在调控H4K16乙酰化状态中起决定作用[25-26]。通过各种刺激诱导的自噬与H4K16去乙酰化相关。全基因组研究表明，雷帕霉素处理后诱导H4K16去乙酰化，这使得自噬相关基因的转录激活。雷帕霉素诱导的自噬过程包括hMOF下调和与H4K16去乙酰化，而H4K16去乙酰化与SIRT1蛋白水平或活性无关。最重要的是，hMOF过表达抑制H4K16乙酰化或抑制SIRT1表达可增加细胞自噬，导致细胞死亡[27]。SIRT1的抑制剂包括VPA和EX527，是有希望成为癌症和自噬相关疾病的治疗靶向药物。H3K56乙酰化、H4K20甲基化和H2BK120泛素化可抑制细胞自噬[28-29]。

2.2 蛋白乙酰化调控自噬的作用机制 HATs和HDACs同样参与自噬蛋白的活性调节。例如，乙酰基转移酶P300能够使ATG5、ATG7、ATG8、ATG12乙酰化，并直接与ATG7发生相互作用。这种乙酰化修饰能够抑制自噬，而敲除P300能够增加自噬[30]。此外变异亨廷蛋白的第9位、第444位赖氨酸的乙酰化修饰能够促进该蛋白的自噬性降解[31]。微管蛋白第40位赖氨酸的乙酰化能够促进微管网络对自噬蛋白的募集，包括PI3K、ATG5-12复合体等[32]。这种微管网络参与的募集能够活化驱动蛋白和JNK-1。Beclin-1为细胞自噬过程中最重要的正性调节因子，其过表达为细胞自噬性死亡的特征之一。JNK-1的活化能够促进Bcl/-2-Beclin-1复合体的解离，释放Beclin-1，从而激活自噬。此外，微管蛋白的乙酰化也影响自噬体的运输及最终与溶酶体的融合[33]。LC3B是特异性表达在自噬小体膜的分子标识，可作为自噬的特异检测指标。HDACIs作用后细胞内Beclin-1表达明显增多，同时LC3B的活化也明显上调，提示HDACIs对自噬有明显的诱导作用[34]。

研究对象选自2015年12月至2017年12月本院诊治的急性糜烂出血性胃炎大出血患者100例,随机对其进行分组,分成50例研究组和50例对照组,所有患者均知情同意参与本次研究。其中研究组50例患者中男性患者34例,女性患者16例;年龄在52-80岁,平均年龄(69.81±11.2)岁;主要临床表现为呕血和便血。对照组50例患者中男性患者33例,女性患者17例;年龄在51-79岁,平均年龄(68.34±10.93)岁;主要临床表现为呕血和便血。研究组与对照组在性别、年龄以及主要临床表现等方面对比无明显差异,P>0.05,无统计学意义。

 

表1 乙酰化/去乙酰化调节自噬相关蛋白的总结

  

ULK1 ATG3,ATG5,ATG7 ATG12 LC3 Beclin-1 FOXO1,FOXO3 MFN2 Tubulin HSP70通过TIP60使其乙酰化而增强自噬[35][36]通过P300使其乙酰化而抑制自噬[30]通过SIRT1使其去乙酰化而增强自噬[37]通过P300使其乙酰化而抑制自噬[30]通过P300使其乙酰化而抑制自噬[30]通过SIRT1使其去乙酰化而增强自噬[37][38]通过P300使其乙酰化而抑制自噬通过SIRT1使其去乙酰化而增强自噬[39]通过P300使其乙酰化而抑制自噬通过SIRT1使其去乙酰化而增强自噬[40]通过SIRT1使其去乙酰化而增强自噬[41]通过α-TAT1/MEC17使其乙酰化而增强自噬通过HDAC6使其去乙酰化而抑制自噬[42][43]通过P300使其乙酰化而抑制自噬通过HDAC6使其去乙酰化而增强自噬[44]

3 蛋白乙酰化和自噬激活在特发性肺纤维化中的作用

已有报道HDAC及HDACIs在纤维母细胞抗凋亡、增殖和细胞外基质沉积具有重要的作用。蛋白乙酰化可促进自噬的发生，而自噬的激活可显著改善博莱霉素诱导的肺纤维化，并改善纤维化组织局部炎症情况。有缺陷的自噬促使成纤维细胞表达过量的细胞外基质，提示自噬进一步参与了肌成纤维细胞的分化[47]。TGF-β1可促进肌成纤维细胞LC3表达增高，而P62表达降低，诱导自噬的发生。siRNA抑制细胞自噬，α-SMA和I型胶原蛋白的表达增高，提示自噬负性调控肌成纤维细胞分化。P21是细胞衰老的一个重要的调节因子，有研究发现P21在IPF上皮细胞表达增多，利用3-MA抑制自噬后，P21在肺上皮细胞表达增多，表明自噬不足促进IPF上皮细胞的衰老。因此，诱导足够的自噬可预防上皮细胞衰老和肌成纤维细胞分化。成纤维细胞凋亡减少可导致持续的修复过程失调引发纤维化。Beclin-1是诱导自噬小体形成的PI3KC3关键成分，当Beclin-1与Bcl-2结合时，PI3KC3成为失活状态，自噬无法活化。有研究发现IFP患者中Bcl-2在成纤维细胞中过表达，但Beclin-1表达下降[48]，表明在IFP患者中自噬是被抑制的。

内部的不和谐、管理的无序，也反映在与周围社区的关系上。李世坤说，以前寺庙里的东西经常被周边的村民拿走，连放生池里的鱼也被村里的小娃娃们钓走。

4 展望

综上所述，蛋白乙酰化在细胞自噬发生及调控过程起重要作用，蛋白乙酰化在成纤维细胞增殖、凋亡及细胞外基质的合成中起重要调控作用，自噬在多种组织纤维化发生发展过程中发挥重要作用。充分了解蛋白乙酰化和自噬与肺纤维化的关系，并探讨及研究其分子机制，有望为预防和治疗肺纤维化开发新的有效的药物。

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