类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种以慢性关节炎症为主要表现的自身免疫性疾病，其发病机制尚未明了，可能受多种因素影响。近年研究显示，RA的发生与患者肠道菌群的生态失调密切相关[1]，而高脂饮食亦被证明可引起肠道菌群的生态失调[2]，说明RA的发生可能与高脂饮食和肠道菌群失调有关。本文对RA与高脂饮食、肠道菌群失调的关系进行综述。

1 高脂饮食、肥胖与类风湿关节炎

高脂饮食，特别是富含饱和脂肪酸的高脂饮食是导致肥胖及其相关代谢疾病发展的主要诱因之一[3]。近十多年来研究证实，肥胖对RA的发病有明显的影响，并被认为是近些年RA发病率增加的可能原因之一[4]。RA患者腹型肥胖显著，有研究发现，RA组与对照组比较体质指数(BMI)和腰围相似，但与性别有关：在腹部内脏脂肪面积方面，男性RA患者其值明显增加，但女性RA患者无显著增加；在平均腹部皮下脂肪面积方面其结果刚好相反，女性RA腹部皮下脂肪明显增加，但男性RA患者无显著增加[5]。也有文献报道，肥胖可能是RA发展的风险因子。人群中肥胖发病率的增高可能直接导致RA的发病率升高[4]，并发现RA患者BMI与炎症指标C反应蛋白以及DAS28评分呈正相关[6-7]。有临床研究发现，降脂药可以改善RA患者关节炎症状[8]，说明血脂水平可能与RA相关。而在动物研究方面，国外学者利用c57bl/6小鼠制造肥胖型胶原蛋白诱导关节炎(CIA)小鼠模型，发现肥胖CIA小鼠表现出较高的关节炎指数得分和组织学得分，以及比正常饮食CIA小鼠患关节炎的概率更高[9]；在肥胖CIA小鼠的血清中，辅助性T细胞17(Th17)细胞的数目较高，且在滑膜上的高白细胞介素17(IL-17)也表达增高，说明肥胖可能通过Th17 T细胞分化及IL-17生成加重CIA小鼠的关节炎症。同时，也有研究表明Th17/调节性T细胞比例失衡，Th17相对升高会促进RA的发生发展[10]。国内也有研究发现，高脂饲料喂养CIA大鼠与普通饲料喂养CIA大鼠比较，血脂水平显著升高[11]，关节炎指数评分增加并逐渐加重，滑膜病理显示滑膜增生、血管翳形成、炎细胞浸润及肉芽肿形成均显著增高，致炎因子IL-1β、IL-17、肿瘤坏死因子α(TNF-α)浓度也明显增加，表明高脂血症可能影响关节滑膜炎的启动和发展，并通过促进炎症因子的作用，进而加重RA关节的破坏。

由于脂肪组织中存在着炎症的生物机制，并可能与慢性全身炎症有关，所以肥胖与RA之间存在相关性[12]。有研究表明，脂肪组织不仅是多余能量储存的仓库，也是一个可以产生调节血压、生殖功能、食欲、葡萄糖稳态、血管生成和免疫功能的多种生物介质的内分泌腺体。事实上，脂肪因子在炎症和免疫反应中起关键的调节作用，并与RA等风湿性疾病的病理生理有关[12]。

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但肥胖作为RA的一个危险因素仍有争议。有研究表明肥胖可能对RA患者的关节损伤有保护作用[13]。国外研究发现，通过对767例RA患者3年随访观察，发现RA患者中肥胖者关节损伤较其他RA患者缓慢[14]。国内也有研究发现，不同BMI的RA患者，其疾病活动性有区别，BMI低者血沉、C反应蛋白等疾病活动指标增高更明显，而BMI高似乎对RA患者疾病活动及骨破坏可能有保护作用[15]。

2 高脂饮食与肠道菌群

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以人类和动物为对象的研究均表明，高脂饮食和肥胖与肠道菌群的改变有密切的联系[21]，而这种群落的改变对宿主的免疫和代谢功能均有重大影响[22]。有研究发现，高脂饮食可引起易肥胖鼠肠杆菌增多，而且在所有表型鼠中均可引起拟杆菌、梭菌目菌落增多[23]。进一步研究发现，高脂饮食改变微生物组的构成。无论有或无肥胖，高脂饮食均会改变肠道菌群，包括拟杆菌的减少以及厚壁菌和变形杆菌的增加，这表明肠道菌群的变化主要是由于高脂饮食本身(而不是肥胖状态)而导致[24]。

由表1可见,正交试验反映,以异丙醇为脱水剂,脱水干燥的方式制备复方精油胶囊,最佳工艺条件组合为 A1B3C3D2,即芯壁比1∶2,水合速度为20 500 r/min,水合时间为30 min,水合温度为50 ℃; 工艺因素对复方精油微胶囊包埋率指标的影响程度按由大到小排列为芯壁比、水合时间、水合温度、水合速度。根据正交试验结果优选出的配方,制备复方精油微胶囊3个样品,平均包埋率为79.67%±0.73%。

高脂饮食可能通过调节机体氧化还原水平影响肠道菌群构成。长期高脂饮食使机体生理代谢增高，造成大量自由基生成，导致机体氧化还原状态失衡，引起营养性氧化应激。有研究发现，高脂饲料可导致小鼠氧化应激，使血浆、肠道组织自由基水平明显升高，总抗氧化能力降低，并使肠道内乳杆菌数量降低，大肠杆菌数量增加[25]，加用抗氧化剂硫辛酸后则发现，小鼠血浆和肠道自由基水平丙二醛(MDA)含量明显降低，组织超氧化物歧化酶(SOD)活性和肠道血浆总抗氧化能力升高，肠道乳杆菌数量增加，并与添加量成显著量效关系。这说明肠道的氧化应激对肠道菌群的影响。也有研究发现，高脂喂养小鼠，粪便中的益生菌数目减少，拟杆菌数目增多[26]，可能原因是当增加饮食中脂类的成分时，大肠菌群可获取的养料来源减少，造成大肠菌群失衡、厌氧菌计数下降。因此认为，高脂饮食还可通过减少肠道内营养来源影响肠道菌群构成。另外，高脂饮食破坏菌群微环境影响肠道菌群构成。高脂饮食后机体在脂类代谢过程中会产生一些如硫化氢等副产物，这会严重损害大肠黏膜，引起大肠黏膜炎症，从而造成机体肠道菌群赖以生存的微环境被破坏[27]。也有研究发现，高脂饮食组小鼠与正常饮食组小鼠比较，高脂饮食组小鼠的肠道菌群种类及数量都会发生一定程度的变化，且粪便中生成的短链脂肪酸(SCFAs)有一定的下降[28]。

在人体消化道各部栖息约100万亿个分布于1000多个种的细菌和古生菌[3]，其中肠腔是微生物定殖最多的部位。定殖于人类肠道的细菌，称为肠道菌群。针对肠道细菌16S rRNA基因序列的一系列分析研究[16]表明，已分析的人类肠道细菌合计有2172个物种，归属于12个不同的门类；来源于正常成人肠道的细菌，64%归属厚壁菌门(Firmicutes)，32%归属拟杆菌门(Bacteroidetes)，只有约4%的肠道细菌归属于放线菌门(Actinobacteria)、变形菌门(Proteobacteria)、疣微菌门(Verrucomicrobia)和梭杆菌门(Fusobacteria)等其他10个门类。肠道菌群的组成是一个相对稳定的动态平衡的细菌群体，但受膳食、年龄、健康、甚至是宿主个体的地理位置[17]和基因等因素影响[18]。其中，膳食作为一个决定肠道菌群组成的重要因素，动物性或植物性饮食和饮食习惯改变，均可能导致人类肠道微生物群组成和功能的广泛改变[19]，从而影响和改变人体的生理和病理机能[20]。

3 肠道菌群与类风湿关节炎

人体肠道内正常菌群之间数量与功能的协调和平衡是维持肠道微生态平衡不可或缺的重要因素。肠道微生物不仅仅影响肠黏膜免疫，也影响机制不明的自身免疫病[29]。Liu等[30]发现，早期RA患者同正常对照组比较，肠道乳酸杆菌属以唾液乳杆菌、惰性乳酸杆菌和瘤胃乳酸杆菌为主，而黏液乳杆菌只存在于RA患者的粪便中。Vaahtovuo等[31]利用流式细胞学、16S rRNA杂交和DNA染色方法，对早期RA患者或纤维肌痛患者肠道菌群进行检测，分析肠道菌群组成，结果发现，在早期RA患者中双歧杆菌属减少。也有研究发现，副干酪乳酸杆菌可使RA活动性明显降低，干酪乳杆菌可显著下调RA患者血清炎症因子水平，并提高抗炎因子水平，表明乳酸杆菌可减缓RA病情[32]；庞丽园等[33]通过动物实验利用两歧双歧杆菌治疗菌群失调CIA大鼠，结果显示与模型组对比，治疗组大鼠致炎因子水平下降，抑炎因子水平增高，氧化检测指标血清中的SOD活力增高而MDA含量下降，说明经两歧双歧杆菌调整菌群后CIA大鼠能减轻关节肿胀、延缓疾病发展。因此认为，RA的发生可能与肠道菌群失调有关。

Scher等[34]通过对四组人群粪便中的菌群进行检测，发现在北美地区RA患者中，早期RA患者肠道中的普雷沃菌属数量明显增加，而类杆菌显著减少。在日本，大约1/3的RA患者在肠道中普雷沃菌显著增加，并证明由普雷沃菌主导的微生物群可通过激活肠道内的自身反应性T细胞从而导致SKG小鼠Th17细胞依赖性关节炎的发展[35]，同时提出，失调的肠道菌群可增强肠道内的自身反应性T细胞对关节炎的易感性。在接受来自RA患者的肠道菌群移殖的SKG小鼠，其自身的反应性T细胞在肠道中被来自RA患者的肠道菌群激活，从而使肠道中Th17细胞数量增加，这时如再给予酵母聚糖治疗时便会引起严重的Th17细胞依赖性关节炎。国内Zhang等[36]通过宏基因组测序研究，以健康人群为对照，采集首次未经治疗的患者牙菌斑、唾液和粪便样本，对微生物DNA进行检测，并对治疗前后RA患者的口腔和肠道菌群的变化进行对比研究。结果发现，RA患者在发病后的第一年，唾液乳杆菌在牙菌斑、唾液和粪便中均显著增加，尤其是在病情高度活动患者中表达尤为明显；嗜血杆菌(Haemophilus sp.)的丰度则明显下降并与RA自身免疫抗体的滴度呈负相关。

因此可见，RA患者会存在肠道菌群失调，主要体现为益菌群如双歧杆菌等与有害菌群普雷沃菌等比例失调，但肠道菌群失调如何导致机体炎症反应需进一步研究。

4 展望

目前RA患者治疗主要以药物治疗为主，虽然有疗效，但长期使用药物副作用大，深入研究高脂饮食、肠道菌群与RA之间的关系，可进一步明确RA的发病机制，为日后从饮食结构调整及肠道菌群角度治疗RA提供依据。

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