据统计世界卫生组织统计心血管疾病仍是危害人类健康的头号杀手，然而心力衰竭作为各种心血管疾病的终末阶段，预后很差，死亡率高，加重了医疗卫生的负担。目前并没有有效的方法来治疗心力衰竭，与房颤并称为21世纪两大难题。虽然血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂三者组成的“金三角”在心力衰竭的治疗有重要作用，但是确诊的患者5年内死亡率仍高达50%[1]。而沙库巴曲缬沙坦钠片(Entresto，CZ696)作为血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI)是近二十年来全球慢性心力衰竭治疗领域的突破性创新药物，其可同时抑制脑啡肽酶(NEP)和阻断血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1受体)，降低心力衰竭患者住院与死亡风险。本文就Entresto在心力衰竭治疗领域的研究进展作一简要综述。

1 ARNI组成

ARNI是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin angiotensin saldosterone system，RAAS)和利钠肽系统(natriuretic peptide system，NPS)双重抑制剂，ARNI可以同时抑制RAAS中AT1受体和NPS中NEP。我们已知RAAS是人体重要的内分泌系统，阻断AT1受体可以导致醛固酮分泌减少，从而发挥“保钠、保水、排钾”作用减弱，减轻患者的心脏后负荷，另外抑制RAAS可以抑制交感神经递质的释放从而降低交感神经的兴奋性，进而减轻患者的症状[2]。NPS[3]是一类结构相似但基因特点不同的肽类激素组成，包括心房钠尿肽(ANP)、脑钠肽(BNP)以及C型钠尿肽(CNP)，拥有强大的舒张血管、利尿、排钠及降低交感神经张力等作用，对心血管疾病尤其是心力衰竭疾病的诊治有重要意义。NEP为锌依赖性的基质金属蛋白酶，可以催化降解ANP、BNP、缓激肽以及血管紧张素Ⅱ等多种肽类，其神经内分泌激活心力衰竭发生发展的主要机制[4]。而脑啡肽酶抑制剂(NEPI)可以抑制NEP对利钠肽的降解，从而发挥利钠肽的生物学作用。ARNI可以协同发挥其降低交感神经兴奋性及利钠排尿等作用，改善心力衰竭患者的症状及预后。

3.1 合理配备人力，规范工作流程 在满足床护比配置护士岗位人数的基础上根据各位护士的工作能力，将高低不同年资、学历护士搭配，使各班次人员优势互补，消除劣势叠加。通过实施护士两班制(12 h上班制)减少交接班次数，按工作量弹性安排上班人数。以科学合理、方便实用为原则，制定出符合临床实际需要的基础护理流程，保证护理计划的正确有效落实。

2 Entresto简介

Entresto是诺华公司研发的第一个ARNI，于2015年获得美国FDA、欧洲EMEA批准上市，2017年7月获得国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准在中国上市。早期的RAAS/NPS双重抑制剂还有山帕曲拉、法西多曲、奥马曲拉，其中研究较为深入的是奥马曲拉。虽然OVER-TURE[5]和OCTAVE[6]研究显示其在心力衰竭和高血压的治疗中体现良好作用，但是由于它发生血管神经性水肿的风险较高，最终未能获得FDA的批准。Entresto是一种由脑啡肽酶抑制剂前体药物沙库必曲(AHU377)和缬沙坦两种成分以1:1摩尔比例结合而成的复合制剂。经口服给药途径，Entresto在体内按1:1比例分解为沙库必曲和缬沙坦。沙库巴曲是一种前体药物，在体内非特异性酯酶催化作用下迅速分解成活性脑啡肽酶抑制剂LBQ657，以抑制其对NEP降解从而提高利钠肽水平[7]。而缬沙坦可阻断AT1受体以抑制RAAS系统激活，发挥扩张血管、逆转心室重构作用，两者组成的复方制剂Entresto发挥协同作用，在心力衰竭和高血压等方面展示了良好的效果[8]，因为它较上一代RAAS/NPS双重抑制剂奥马曲拉无直接抑制ACEI和氨肽酶P的作用，从而减少了缓激肽和P物质在体内的蓄积，因此发生血管神经性水肿风很低[9]。2014年10月，加拿大更新心力衰竭指南，首次推荐了ARNI。2016年5月，欧洲和美国分别更新心力衰竭指南，均将ARNI作为射血分数降低心力衰竭(HFrEF)的I类推荐。可见Entresto在心力衰竭治疗方面的巨大潜力，但是其长期安全性与有效性仍有待进一步研究。

总之，国内现有的旅游者行为研究，能够初步实现定量与定性研究方法的规范化应用。未来应深入实地、持续性地开展历时性实证研究，既要进行思辨的反思，又要发展实证的态度，逐步实现定性与定量方法的结合与互补，运用多元化的研究方法，实现对现实问题的深度理论化剖析。

3 Entresto临床试验

3.1 Entresto安全性 Entresto的Ⅰ期临床研究[10]结果表明，在完成治疗的1215例轻中度高血压患者中，与缬沙坦相比，Entresto的双重作用更能有效的控制血压，其耐受性良好，仅有3例发生严重的不良事件，但是研究不良事件的发生与试验药物无明显的相关性，也没有患者死亡。Ⅱ期临床研究[11]结果表明，在射血分数保留的心力衰竭患者中，服药12周后与缬沙坦相比，Entresto可以更大程度的降低NT-proBNP(P=0.005)，其耐受性良好，一个以上不良事件的发生率为(15%vs 20%)。Ⅲ期临床研究(PARADIGM-HF)[12]纳入8399例NYHAⅡ～Ⅳ级的HFrEF患者，纳入标准为LVEF≤35%、血利钠肽水平升高以及至少使用相当于10 mg/d的依那普利的ACEI/ARB类药物治疗4周。这些患者将被随机分配到Entresto(200 mg，bid)组和依那普利(10 mg，bid)组。试验中出现的不良反应和安全相关事件结果显示：与依那普利组相比，因不良反应而停药的概率(17.8%vs 19.8%；P=0.02)、症状性低血压(14.0%vs 9.2%，P＜0.001)，差异均有统计学意义；血肌酐值＞2.5 mg/dL(3.3%vs 4.5%，P=0.007)、血钾＞6.0 mmol/L为(4.3%vs 5.6%，P=0.007)差异均有统计学意义；咳嗽差异有统计学意义(11.3%vs 14.3%，P＜0.001)。结果表明Entresto耐受性较好，并且亚组分析显示Entresto组患者有更高的生活质量[13]。与依那普利组相比并未增加血管神经性水肿的发生率，出现停药、肾损伤、高钾血症、咳嗽等不良反应少，但Entresto组出现症状性低血压风险升高(0.4%vs 0.2%)，可能会限制其在晚期心力衰竭患者中使用。以上Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期研究表明Entresto耐受性好、不良事件发生率低，然而基于目前对其研究有限，该药物的长期安全性及耐受性有待更大规模的前瞻性研究。

3.2 Entresto有效性 早在1987年CONSENSUS实验[14]中就已证实10 mg依那普利可以显著降低心力衰竭患者心血管相关死亡率，随后几十年间国内外均将血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)作为治疗心力衰竭的基石。2014年8月在欧洲心脏病协会年会上正式公布了一项平均随访时间长达27个月的大型3期临床试验(PARADIGM-HF)[12]中，结果显示Entresto组患者的心血管死亡或心力衰竭住院率为21.8%，而依那普利组为26.5%[HR 0.80(0.73～0.87)，P＜0.001]。Entresto组和依那普利组患者的全因死亡率分别为13.3%和16.5%[HR 0.84(0.76～0.93)，P＜0.001]。30 d内再入院率[15][9.7%vs 13.4%，OR：0.62，(0.45～0.87)，P=0.006]。同时，与依那普利相比，Entresto大幅度地减轻了心力衰竭的症状和活动耐量情况(P=0.001)。该实验表明，相比于依那普利，Entresto在临床症状和患者远期预后等方面都具有明显的优越性。然而实验还发现之前没有接受过ACEI类药物治疗的心力衰竭患者使用新药Entresto没有明显获益。无论这是一个统计学问题，还是药物问题，我们都需要进一步的深入研究。同时在PARADIGM-HF实验中，Mongensen等[16]纳入8399例患者，其中有心肌梗死病史3634例(43.3%)，有冠心病病史4796例(57.1%)。研究发现，与依那普利组相比，Entresto还可以降低冠脉复合终点(心血管死亡、非致命性心梗、心绞痛住院或冠状动脉血运重建)指标[HR 0.83(0.75～0.92)，P＜0.001]，然而Entresto对动脉粥样硬化高危患者预后的影响值得进一步的研究。另外在一项荟萃分析[17]纳入IMPRESS(573例)，OVERTURE(5770例)和 PARADIGM-HF(8399例)三个大型研究，结果表明ARNI可以降低射血分数降低心力衰竭患者再入院率和全因死亡率。同时研究还发现Entresto在高血压[18]、心肌梗死[19]、肾功能不全[20]中的卓越疗效。

201.年美国心力衰竭指南：病情稳定但血压控制不佳，且对常规治疗耐受良好的轻中度心力衰竭患者应使用ARNI替代ACEI或ARB(Ⅰ类推荐)。同样欧洲心力衰竭指南：若射血分数减低的心力衰竭患者经过ACEI、β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂充分治疗后患者仍有症状，应使用ARNI替代ACEI，以进一步降低心力衰竭住院与死亡风险(I级推荐)。可见Entresto在心力衰竭治疗中的重要地位，近年来成为心血管领域的研究热点，2017年ESC将Entresto作为议题展开讨论，然而Entresto是否可以取代ACEI/ARB在心力衰竭领域的重要地位依旧任重而道远。

4 小 结

心力衰竭的积极治疗有利于降低血管疾病的死亡率，提高生活质量，减轻社会医疗负担。Entresto可以同时抑制RAAS和NPS，因其可有效降低心力衰竭住院率、死亡率及血管神经性水肿风险而成为首个上市的ARNI类药物，在各大指南中作为心力衰竭治疗的I级推荐。然后该药物长期的安全性有效期有待更大规模的临床试验来验证，同时价格的可接受性及患者的耐受性等问题也亟待解决。除此之外还有Finerenone(BAY94-8862)、Omecamtiv mecarbil(CK-1827452)、利奥西呱、铁剂等处于研究中。我们期待随着研究的深入，越来越多安全有效、经济方便的药物会问世，给更多的心力衰竭患者带来福音。

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