胃癌是全球癌症死亡第二大病因[1]，约65%的胃癌患者确诊时已为中晚期[2]。进展期胃癌5年生存期低于10%，中位生存期在1年以内[3]。著名的TOGA试验[4](一项涉及全球24个国家的国际多中心临床Ⅲ期试验)已证实，曲妥珠单抗对胃癌HER-2阳性患者同样有效，联合化疗可显著延长进展期胃癌的生存时间(13.8个月)。目前美国食品及药物管理局批准用于HER-2检测的方法有两种[5]：即HER-2蛋白的免疫组化检测及HER-2 基因的FISH 检测。2008年Hofmann等[6]建立胃癌HER-2蛋白过表达和基因扩增的判读标准，近年许多学者发现胃癌中HER-2异质性更加明显[7-8]。

在常规外检工作中，通常是在1个石蜡样本上进行HER-2蛋白免疫组化检测。针对肿瘤内部的异质性问题，我们推测是否可以通过检测同一患者的2个组织蜡块，来减少胃癌HER-2的假阴性率。针对这一设想，本实验建立单、双蜡块组，旨在探讨双蜡块HER-2免疫组化检测在临床病理工作中的实用性，并对2 500例胃癌的HER-2表达结合相应病理特征进行综合分析。

1 材料与方法

1.1 临床资料 选择2013年1月～2016年12月安徽医科大学第一、二附属医院胃癌手术切除标本2 500例，所有病例术前均未行化疗。所有患者均已签署书面知情同意书，该实验均经医院伦理委员会批准。将病例分为2组：(1)用单个肿瘤蜡块检测HER-2蛋白(单蜡块组，n=956)；(2)用2个肿瘤蜡块检测HER-2蛋白(双蜡块组，n=1 544)。所有病例均经病理证实为胃癌(包括胃腺癌及低黏附性癌)。收集患者相关信息及病理参数：年龄、性别、肿瘤大小、部位、组织学类型、分化程度、Lauren分型、浸润深度、淋巴结转移、有无远处转移和TNM分期(参考国际联盟第7版癌症控制的指导方针)。

1.2 方法 试剂及仪器：即用型兔抗人单克隆抗体HER-2(Ventana4B5)、枸橼酸缓冲液(pH 6.0)、PBS(0.01 mol/L)缓冲液(pH 7.0)、Roche Bench-mark XT半自动免疫组化染色仪，均购于罗氏公司。所有肿瘤组织在离体30 min内经10%中性福尔马林固定24～48 h，石蜡包埋制片，3 μm厚连续切片，HE染色。由病理医师确定富含肿瘤蜡块号，单蜡块组每例选1个组织蜡块，双蜡块组每例选2个组织蜡块，分别应用免疫组化法进行HER-2蛋白检测(号码小者编为第1个蜡块，号码大者编为第2个蜡块)。免疫组化操作流程：脱蜡、水化；抗原修复：暴露抗原；封闭：滴加过氧化物酶阻断剂；一抗加样；二抗加样；DAB显色；苏木精复染及返蓝；封固。

假设需要判决某个问题，对于该问题所有的可能结果用集合Θ来表示，且Θ中的所有元素都两两互斥，则称该完备集合Θ为识别框架，可表示为Θ={θ1,θ2,…,θn}。

1.3 结果判读 本实验中均选用胃癌手术切除标本，以癌组织旁正常腺管为阴性对照，以已知乳腺癌HER-2阳性(3+)作为阳性对照。采用2016版《胃癌HER-2检测指南》[9]中的手术标本评分标准：肿瘤细胞无膜染色或者<10%肿瘤细胞着色为HER-2染色0；≥10%肿瘤细胞团微弱或隐约可见膜染色为HER-2染色1+；≥10%肿瘤细胞团有弱至中度的基底侧膜、侧膜染色为HER-2染色2+；≥10%肿瘤细胞基底侧膜、侧膜强染色为HER-2染色3+。本组中均以HER-2(3+)为阳性，双蜡块以评分较高者作为该病例的最终结果。HER-2评分的判读均经两名高年资病理医师确认。

1.2.1 外周血基因组DNA提取 抽取受试者外周血5 mL，-80℃保存。应用PAXgene Blood DNA kit试剂盒（QIAGEN，德国），并按照试剂盒中提供的“操作说明”中的标准操作步骤提取外周血基因组DNA。

1.4 统计学分析 应用SPSS 19.0软件进行统计学分析，组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

参考文献：

在双蜡块组中，患者年龄21～86岁，中位年龄65岁；其中男性1 138例(73.7%)，女性406例(26.3%)；根据Lauren分型：肠型381例(24.7%)，弥漫型732例(47.4%)，混合型431例(27.9%)；肿瘤分化程度：高+中分化376例(24.4%)，低分化癌1 168例(75.6%)；无淋巴结转移458例(29.7%)，有淋巴结转移1 086例(70.3%)。

2.2 免疫组化法HER-2蛋白表达 在单蜡块组中，HER-2评分为0、1+、2+、3+的病例分别为582例(60.9%)、158例(16.5%)、122例(12.8%)、94例(9.8%)；在双蜡块组中，第1个蜡块HER-2评分为0、1+、2+、3+的病例分别为833例(53.4%)、422例(27.3%)、131例(8.3%)、158例(10.2%)；第2个蜡块HER-2评分为0、1+、2+、3+的病例分别为833例(53.4.%)、390例(25.3%)、168例(10.9%)、159例(10.3%)(表1)。在双蜡块组中，有1 132例标本2个蜡块HER-2表达一致(73.3%)，有412例标本2个蜡块表达不一致(30.3%)(表2，图1～3)。

 

图1 HER-2在同一张切片中的异质性表达：A、B均为同一张切片，下部HER-2评分3+，上部HER-2评分0，SP法 图2 HER-2在同一病例不同组织学蜡块中的表达：A.第1个蜡块切片HER-2评分3+；B.第2个蜡块切片HER-2评分0，SP法 图3 HER-2在同一病例不同组织学蜡块中的表达：A.第1个蜡块切片HER-2评分2+；B.第2个蜡块切片HER-2评分1+，SP法

图5是采用气雾化工艺和旋转电极工艺制备的球形钛粉。与气雾化工艺相比，旋转电极法制备的球形粉体没有气雾化球形粉末中常见的伴生相，且球形度和光洁较高，粒度分布范围较窄，无团聚现象，流动性好，在金属3D打印过程中铺粉均匀性好，打印产品致密度高、表面光洁度高[14]。此外整个工艺过程,一般采用惰性气体保护，且不需要坩埚熔炼,避免了金属或合金与造渣和与耐火材料接触，减少金属粉末污染源，可生产高纯度金属粉末。

 

表1 单、双蜡块HER-2表达[n(%)]

  

HER⁃2表达单蜡块组P值双蜡块组第1个蜡块P值第2个蜡块P值最终判读结果0582(60．9)833(53．4)827(53．4)815(52．8)1+158(16．5)422(27．3)390(25．3)377(24．4)2+122(12．8)131(8．3)168(10．9)160(10．4)3+94(9．8)0．047∗158(10．2)0．054#159(10．3)0．061△192(12．4)合计956154415441544

*单蜡块组阳性率vs双蜡块综合判读阳性率；#双蜡块组中第1个蜡块阳性率vs双蜡块综合判读阳性率；△双蜡块组中第2个蜡块阳性率vs双蜡块综合判读阳性率

 

表2 双蜡块HER-2异质性表达[n(%)]

  

组别异质性表达一致1132(73．7)表达不一致412(26．7)0vs1+274(66．5)0vs2+14(3．4)0vs3+13(3．2)1+vs2+55(13．3)1+vs3+6(1．5)2+vs3+50(12．1)

2.3 免疫组化双蜡块法对HER-2(3+)的阳性率的影响 对单、双蜡块组结果进行比较，双蜡块组中免疫组化检测最终结果：HER-2蛋白评分为1+、2+、3+的病例数依次为377例(24.4%)、160例(10.4%)、192例(12.4%)，双蜡块组HER-2(3+)阳性率为12.4%，高于单蜡块组HER-2(3+)阳性率(9.8%)，差异具有统计学意义(P=0.047)。

本组约95%的胃癌为腺癌，Lauren分型将胃腺癌分为3个亚型：肠型、弥漫型和混合型。有文献报道[17]，起源于胃食管交界与贲门的胃癌多为肠型腺癌，其HER-2扩增率高于其他Lauren分型，与本组实验结果一致。本组肠型腺癌HER-2阳性率高达60%，明显高于其他Lauren分型(P<0.05)，差异具有统计学意义。同时在本组中，我们还发现胃癌HER-2阳性(3+)与肿瘤的黏附性密切相关(P=0.00)。有研究显示[18-19]，胃癌中HER-2基因的扩增与钙黏蛋白的基因突变水平呈负相关，钙黏蛋白基因突变是弥漫性胃癌的标志，而HER-2基因与弥漫性胃癌的预后无关，但是与胃癌的分化程度密切相关，高、中分化的胃癌HER-2的表达明显高于低分化、未分化胃癌，这与本组结果一致。提示HER-2与胃高分化腺癌之间有着紧密的联系，其机制有待进一步研究。

3 讨论

HER-2基因为原癌基因，位于人染色体17q21，编码是具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜糖蛋白p185，由跨膜区、胞外受体结合域、胞内酪氨酸激酶受体活性域组成。HER-2表达水平在某些实体肿瘤的发生、发展中起重要作用，并对其治疗和预后产生一定的影响[10]。HER-2的高表达已经在多种肿瘤中被发现，如结直肠癌、膀胱癌、卵巢癌等。有研究指出[11]，30%以上的人类肿瘤中均出现HER-2的高度表达，特别是在乳腺癌中的阳性率为10%～35%,其表达与乳腺癌的分化程度以及临床分期有十分紧密的联系。1986年，Sakai等[12]首次报道胃癌组织中存在HER-2过表达。国内大量研究[13]显示HER-2阳性率从6%～35%不等，其显著差异除肿瘤内部异质性，也可能是总体种族不同、观察者间主观差异、不同的标本处理方法以及不同实验室检测方法等诸多原因造成。本实验结果显示，HER-2蛋白的阳性率为9.8%～12.4%，与既往的研究结果一致。

胃癌内部异质性问题经常会出现在临床病理工作中，HER-2表达的判读决定患者是否能从曲妥珠单抗治疗中获益，HER-2的异质性表达影响着其评分判读的准确性，与患者预后有关[14]。实验通常首选免疫组化法检测HER-2，其比FISH法更经济，如果可以通过免疫组化法检测更加精确的结果，便可为胃癌靶向治疗提供重要参考。

已有外国学者报道[15]，HER-2异质性患者可从曲妥珠单抗治疗中获益，肿瘤细胞阳性少于10%的病例也应该出现在病理报告中。现今对于胃癌HER-2异质性表达的判读仍未有较为精确的评估标准，临床也无相应的治疗方法。美国国家综合癌症网指南中指出，对于无法手术的患者，建议多取活检尽可能准确评估HER-2表达，对于手术切除标本其并未指出胃癌标本中进行HER-2检测的蜡块数量。因此，我们需要寻找出一个更实用、成本更低的方法来减少肿瘤内部异质性造成的假阴性结果。本实验采用2个组织学蜡块检测HER-2蛋白表达，既经济又能增加判读准确性，为了实验达到标准化，我们将2个蜡块标本放置在同一张玻片上进行检测。

[4] Bang Y J, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial[J]. Lancet, 2010,376(9742):687-697.

 

表3 HER-2阳性率(3+)与胃癌临床病理特征的相关性[n(%)]

  

临床病理参数单蜡块组阳性HER⁃2(3+)P值双蜡块组阳性HER⁃2(3+)P值性别 男695(72．7)73(77．7)1138(73．7)152(79．2) 女261(27．3)21(22．3)0．256406(26．3)40(20．8)0．066年龄(岁) <65536(56．1)50(53．2)774(50．1)88(45．8) ≥65420(43．9)44(46．8)0．554770(49．9)104(54．2)0．203肿瘤直径(cm) <5462(48．3)36(38．3)783(50．7)92(47．9) ≥5494(51．7)58(61．7)0．050761(49．3)100(52．1)0．408肿瘤部位 贲门502(53．4)66(71．0)783(51．2)121(63．4) 胃体135(14．4)7(7．5)0．002260(17．0)28(14．7)0．001 胃窦302(32．2)20(21．5)485(31．8)42(21．9)肿瘤类型 腺癌783(81．9)88(93．6)1233(80．0)169(88．0) 黏液及印戒细胞癌173(18．1)6(6．4)0．002311(20．0)23(12．0)0．003分化程度 高+中313(32．7)56(59．6)376(24．4)111(57．8) 低643(67．3)38(40．4)0．0011168(75．6)81(42．2)0．001Lauren分型 肠型314(32．9)56(59．6)381(24．7)113(58．9) 弥漫型334(34．9)7(7．4)0．001732(47．4)37(19．2)0．001 混合型308(32．2)31(33．0)421(27．9)42(21．9)T分期 pT171(7．4)4(4．3)130(8．4)15(7．8) pT262(6．5)8(8．5)144(9．3)23(12．0) pT323(2．4)3(3．2)29(1．9)2(1．0) pT4800(83．7)79(84．0)0．5051241(80．4)152(79．2)0．456N分期 N0248(25．9)24(25．5)458(29．7)63(32．8) N1172(18．0)14(14．9)278(18．0)36(18．8) N2204(21．3)28(29．8)309(20．0)36(18．8) N3332(34．8)28(29．8)0．188499(32．3)57(29．6)0．695M分期 M0934(97．7)92(97．9)1504(97．4)188(97．9) M122(2．3)2(2．1)0．90640(2．6)4(2．1)0．636淋巴结转移 无248(25．9)24(25．5)458(29．7)63(32．8) 有708(74．1)70(74．5)0．9241086(70．3)129(67．2)0．307TNM分期(第七版) Ⅰ102(10．7)7(7．4)200(13．0)27(14．1) Ⅱ137(14．3)19(20．2)251(16．3)36(18．7) Ⅲ695(72．7)66(70．2)1053(68．2)125(65．1) Ⅳ22(2．3)2(2．1)0．30440(2．6)4(2．1)0．666

众创空间的上述运行机制颠覆了传统的技术创新模式，将传统的创新流程分解成独立的单元模块，实现了对原有创新任务的解构，带来创业创新资源的网络化动态配置，使创业的技术风险和投入成本大幅降低，使大众化研发成为现实。其中价值创造机制是众创空间运行的核心机制，是众创平台发展的基石，在此基础上不仅打造了开放共享的价值网络，而且实现了产业链上下游的资源整合。众创空间的发展不仅取决于自身的服务素质，更取决于各创业主体构成的价值网络的综合能力。

金融资源和实体经济之间存在着密不可分的关系，单独的金融资源很难发挥自身应有的功能和作用，而实体经济就是金融资源发挥自身作用的完美平台，只有当金融资源完全融入到实体经济中，才能完整地体现出金融对经济的促进作用。

2.4 HER-2蛋白表达与胃癌临床病理特征的相关性 单蜡块组中，有94例胃癌患者HER-2(3+)；双蜡块组中，有192例胃癌患者HER-2(3+)。HER-2阳性率与肿瘤部位、肿瘤组织学类型及分化程度具有明显相关性(P<0.05)。贲门及胃食管连接处肿瘤阳性率高于胃体、胃窦部；腺癌阳性率明显高于黏液癌及印戒细胞癌；高中分化腺癌阳性率明显高于低分化腺癌；肠型腺癌阳性率明显高于其他Lauren分型的腺癌；两组中HER-2表达与患者性别、年龄、浸润深度、淋巴结转移、有无远处转移和TNM分期均无明显相关性(P>0.05，表3)。

Tanner等[20]发现胃食管连接部胃癌(24%)比胃部胃癌(12%)HER-2的阳性率高。在本组中，亦发现HER-2表达与肿瘤位置具有相关性(P=0.002)，贲门部肿瘤阳性率明显高于其他部位。近年研究者逐渐认识到胃食管连接部胃癌有别于胃远侧部肿瘤，应当作为一种独立的疾病来对待。

作品《家·国》以江南民居为元素组合成一个鼎的形状。鼎象征国家而江南民居则指代百姓。作品讲述一个关于中国梦的故事。这是笔者《水墨徽语》系列的新作。在整体构成上，使用腾空式代替之前的落地式，取得一股向上的力量。另一方面也能使整体造型更加契合鼎的形状，徽派建筑的元素依然是主体。画面上的点、线、面、黑、白、灰依然是形式语言的重点，这也是徽派建筑元素的精华。

[2] Sugano K. Gastric cancer: pathogenesis, screening, and treatment[J]. Gastrointest Endosc Clin N Am, 2008,18(3):513-522.

本组同时证实，胃癌HER-2表达与患者性别、年龄、肿瘤浸润深度、淋巴结转移、有无远处转移及TNM分期均无明显相关。该结果可能与有关研究结果不太一致，如Marx等[21]研究胃癌HER-2表达与TNM分期具有相关性，提示Ⅲ和Ⅳ期中HER-2阳性率高于其他分期的胃癌；任涛文等[22]分析HER-2在胃癌及淋巴结组织中表达，发现有淋巴结转移的胃癌组织HER-2表达显著高于无淋巴结转移的癌组织，淋巴结转移灶中HER-2高表达。出现这种不一致的原因仍需进一步分析探索，与病例资料选择、样本数量、试剂选择，检测方法、评分标准甚至操作技巧等因素均有关。

综上所述，双蜡块法HER-2阳性率高于单蜡块法，免疫组化双蜡块法是一种更加高效、经济、实用的胃癌HER-2检测法。胃癌中HER-2过表达与肿瘤部位、组织学类型和分化程度密切相关。

2.1 临床特征 胃癌手术标本2 500例，单蜡块组956例，双蜡块组1 544例。在单蜡块组中，患者年龄18～87岁，中位年龄64岁；其中男性695例(72.7%)，女性261例(27.3%)；根据Lauren分型：肠型314例(32.9%)，弥漫型344例(34.9%)，混合型308例(32.2%)；肿瘤分化程度：高+中分化313例(32.7%)，低分化癌643例(67.3%)；无淋巴结转移248例(25.9%)，有淋巴结转移708例(74.1%)。

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但在总体上，改革开放三十多年中的最近十多年，21世纪的头十年，外部环境是特别有利于包含古代小说研究在内人文社会科学的发展的。

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BOG压缩液化实验装置主要包括10 m3储罐、2 m3储罐、压缩机、压力传感器、温度传感器，流量计等。具体连接如图3所示。

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企业要想从根本上提高自身的财务管理水平，就需要建立健全财务风险管理制度。而现在的大多数国有施工企业都没有一套完整的财务风险管理体系和严格的规章制度，虽然设置了风险管理制度，但是内容却过于简单，执行力也较低，只注重会计核算，而忽视了对财产进行分析以及对收入和资产的管理。因此，在企业的管理过程中，财务管理的优势并没有得到充分的发挥。除此之外，国有施工企业并没有将权力分散到财务管理部门，权力高度的集中在高层的管理者手中，导致财务人员对财务管理项目不能及时有效的进行审计和监督，最终造成资金的浪费，财务风险的加大。终究以上，其原因都是由于缺乏健全的财务风险管理制度。

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在该项研究中，利用双蜡块法使HER-2阳性率(3+)从10.2%提高到12.4%，提示将有更多胃癌患者可从曲妥珠单抗中获益。同时，我们注意到双蜡块组中有412例(26.7%)肿瘤存在异质性表达：其中有19例(4.6%，19/412)第1个蜡块检测为阴性，而第2个蜡块检测则为3+；有69例(16.7%，69/412)第1个蜡块检测为阴性，而第2个蜡块检测为2+。Pagni等[16]报道，胃癌的肿瘤异质性比乳腺癌更常见，5%～30%的胃癌出现肿瘤异质性，与本组实验结果异质性出现率达26.7%(412/1 544)相吻合。通过对双蜡块组结果的整合分析，其HER-2评分为3+的病例增加了4.5%(69/1 544)，HER-2评分为2+的病例增加了4.5%(69/1 544)。按安徽医科大学附属医院2016年1 200例胃癌手术标本计算，采用双蜡块检测HER-2蛋白，1年可增加54例HER-2评分3+患者、54例HER-2评分2+患者。HER-2评分2+患者可以行FISH检测，以进一步了解HER-2基因扩增情况，从而使更多的患者获得曲妥珠单抗靶向治疗的潜在机会。

水流潺潺，似乎永远也不会歇息的水声哽咽喃喃，以致安和庄所属感到一丝丝深沉，一丝丝孤寂和阴郁，在无声无息中缓缓钻进他们的毛孔里，肺腑中。

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在此次研究中,使用低剂量的多层CT胸部检查能够给肋骨骨折患者提供更多的选择,低剂量CT的准确率是95.52%,常规剂量CT的准确率是97.89%,两组准确率不存在统计学差异性(P>0.05),低剂量组的加权指数平均(9.15±4.6)mGy,常规剂量组的加权指数平均(16.52±8.9)mGy,结果具有统计学差异性(P<0.05)。

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化合物 3B02：质谱 ESI／MS（negative mode），m／z 242，［M－H］－。 1H NMR（500 MHz，CDCl3，TMS），δ为7.29～7.37（m，4H），7.19～7.23（m，2H），7.04（t，J＝8.5 Hz，2H），6.05（br.s，1H，NH），4.59（d，J＝6.0 Hz，2H），2.46（s，3H）。

[20] Tanner M, Hollmen M, Junttila T T, et al. Amplification of HER-2 in gastric carcinoma: association with Topoisomerase IIα gene amplification, intestinal type, poor prognosis and sensitivity to trastuzumab[J]. Ann Oncol, 2005,16(2):273278.

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