非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)是指无过量饮酒史而发生肝细胞弥漫性脂肪变性和脂肪蓄积为特征的疾病，包括肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)、肝硬化乃至肝癌等一系列肝脏病变[1-2]。阿托伐他汀能特异性抑制3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A, HMG-CoA)还原酶，从而降低胆固醇从头合成，同时降低血浆甘油三酯(triglycerides, TG)、总胆固醇(total cholesterol, TC)和脂蛋白水平，广泛用于动脉粥样硬化和高脂血症的临床治疗[3]。近年阿托伐他汀在NAFLD治疗过程中受到越来越多的重视，但其应用范围仍值得深入探讨。本实验通过在体外利用不同程度的高脂饮食建立正常体重和超重的小鼠NAFLD模型，观察阿托伐他汀灌胃前后小鼠肝脏组织学形态、脂肪含量变化及肝功能变化。另收集101例NAFLD患者的临床资料，比较正常组和超重组NAFLD患者服用阿托伐他汀钙前后的肝功能、血浆脂肪含量以及脂肪肝程度，评价阿托伐他汀钙对正常和超重NAFLD患者的疗效差异，为阿托伐他汀钙在临床NAFLD的治疗提供实验依据。

1 材料与方法

1.1 小鼠的饲养和基础指标 SFP级C57BL/6小鼠来源于空军军医大学动物中心。选取4周龄雄性小鼠，分成3组，每组20只，记录体重。分别使用正常饮食、35%高脂饮食、58%高脂饮食喂养12周，记录体重。将35%高脂饮食小鼠随机分成两组，分别行生理盐水和阿托伐他汀(购自Sigma公司)每天20 mg/kg灌胃10天，58%高脂饮食组小鼠处理同前。记录喂养前后小鼠体重。

1.2 小鼠肝脏HE染色 随机剪取2 g肝脏组织于10%中性福尔马林固定24 h，随后进行常规石蜡包埋，5 μm厚连续切片。HE染色后，在Olympus光学显微镜(BX51)下观察肝脏脂肪病理学改变并照相。

1.3 小鼠肝脏脂肪含量变化 取200 mg新鲜或冷冻的肝脏组织，按1 ∶20(w/v)的比例加入1× PBS进行匀浆，使用己烷/氯仿(2 ∶1)混合物提取总脂质。将脂质溶于200 μL 2%Triton X-100中，并使用TC和TG测定试剂盒(购自Wako Chemicals公司)进行脂质定量。

1.4 临床资料 收集2015年12月～2016年6月于西京医院就诊的NAFLD患者101例。NAFLD的诊断标准均按中国NAFLD诊疗指南2010年修订版进行[4]，包括：肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的诊断标准且无其他原因可供解释，和(或)有代谢综合征相关组分的患者出现不明原因的血清谷丙转氨酶(alanine aminotransferase, ALT)、谷草转氨酶(aspartate transaminase, AST)、TC、TG持续增高半年以上。排除标准[4]，包括：(1)具有长期饮酒史(超过5年，乙醇量男性每天40 g，女性每天20 g)；或2周内有大量饮酒史(乙醇量每天>80 g)。(2)除外慢性病毒性肝炎、自身免疫性肝病、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定肝病。(3)除外药物(他莫昔芬、乙胺碘呋酮、丙戊酸钠、甲氨蝶呤、糖皮质激素等)、全胃肠外营养、炎性肠病、甲状腺功能减退症、库欣综合征、β脂蛋白缺乏血症以及一些与胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)相关的综合征(脂质萎缩性糖尿病、Mauriac综合征等)可导致脂肪肝的特殊情况。(4)他汀类药物过敏者。(5)用药后拒绝复查或失访的患者。回顾性查看患者的首次病程记录，获取患者性别、年龄、心率、吸烟史；通过入院病历中的体格检查，获取患者身高体重等相关资料，计算体重指数(body mass index, BMI)。

40例颈部富血供包块患者中有30例患者接受CT增强扫描诊断，使用64排螺旋CT机，从患者的颅底开始扫描到胸廓的入口位置[2]。使用的碘海醇浓度为300mgI/ml，碘海醇作为非离子型造影剂，药物剂量为1.5ml/kg～2.0ml/k，使用高压注射器从患者的肘静脉处注入，注入碘海醇后的25s开始实施CT增强扫描。

1.6 血清学指标分析 患者服药前肝功能及血脂指标取首次入院后次日的检查结果，即空腹8 h后于次日清晨抽取肘正中静脉血，进一步检测患者肝功能相关指标，如ALT、AST、总胆红素(total bilirubin, TBIL)、直接胆红素(direct bilirubin, DBIL)、间接胆红素(indirect bilirubin, IBIL)等；血脂相关指标如TC、TG、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein, HDL)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL)等。服药6个月后患者来我院门诊复查上述指标，以上检测均由西京医院检验科完成。

希腊神话本不是历史教学的内容，学生能否正确选出这道题的正确答案就看是否能够将希腊神话诞生的历史背景和人文主义思想联系起来。本题考查人文思想诞生的背景，解题的时候一是要关注时间，二是找准材料的关键词。我们会发现希腊神话在人文思想诞生前已经存在，再结合神话中对诸神性情的描述，与人文思想进行对比会发现二者的相似之处：关注人。于是可以大胆得出结论：人文思想根植于传统文化。这道题就是一道非常典型的源于教材而又超越教材的题，对学生知识迁移能力的考查十分到位。

1.7 脂肪肝严重程度分析 患者服药前肝脏超声检测取首次入院后次日的检查结果，即空腹8 h后进行肝脏超声检查。使用法国SuperSonic Imagine Aixplorer超声诊断仪、SC6-1型探头、频率1～6 MHz。嘱患者仰卧于检查床、双手抱头，充分暴露腹部，逐一肋间隙进行扫查，评估患者脂肪肝严重程度。脂肪肝诊断标准参照超声医学第6版[5]进行。根据二维超声表现，将脂肪肝分为三度：(1)轻度，肝脏大小正常，回声轻度增强、细密，分布均匀，远场回声衰减不明显，可见肝内管道和膈肌边界。(2)中度，肝脏大小正常或稍大，肝回声中度增强、细密，分布较均匀，远场回声轻度衰减，肝内管道和膈肌边界尚可见。(3)重度，肝脏体积增大，肝回声明显增强、细密，肝内管道结构模糊不清，远场回声明显衰减，膈肌显示不清。服药6个月后来我院门诊复查肝脏超声，肝脏超声检查由西京医院超声科完成。

1.8 统计学处理 采用SPSS 19.0软件进行统计学处理，计量资料采用表示，治疗前后采用t检验，计数资料以百分比(%)表示，比较采用χ2检验，P<0.05为差异有显著性。

2 结果

主要用于冠状动脉粥样硬化性心脏病的治疗，不仅表现对血脂水平的控制，更表现稳定动脉粥样斑块的作用。随着人们生活习惯、饮食结构的变化，NAFLD的发病率逐年攀升，发病年龄呈年轻化趋势。目前，在全球普通人群中NAFLD发病率高达20%～30 %，已成为最常见的慢性肝脏疾病[6]。有研究显示，约20%的NAFLD患者血中TC和TG水平处于异常状态。NAFLD的发生常伴有血浆TG、LDL升高以及HDL降低。越来越多的研究发现，脂毒性对NAFLD发生、发展起至关重要的作用[7-8]，而NAFLD是代谢综合征在肝脏最常见的表现形式，其发生常合并肥胖、2型糖尿病及血脂异常[9-10]。因此，BMI升高和内脏型肥胖也成为NAFLD公认的危险因素。

 

表1 小鼠体重变化(n=20)

  

组别正常饮食(g)35%高脂饮食(g)58%高脂饮食(g)小鼠第4周19．03±2．8418．33±0．7418．23±0．85小鼠第16周25．63±1．4627．63±0．4531．53±2．12#

选用C57BL/6的4周龄小鼠称重，不同的饮食条件喂养12周后，再次称量小鼠体重，对比观察不同饮食后小鼠体重变化情况；与正常饮食组比较，#P<0.05

从第16周开始，每天使用生理盐水及阿托伐他汀20 mg/kg灌胃10天，HE染色观察阿托伐他汀对小鼠肝脏组织形态学的影响。结果发现阿托伐他汀灌胃的小鼠脂肪肝严重程度均有不同程度的好转，且58%高脂饮食小鼠明显优于35%高脂饮食小鼠(图1)。

  

图1 阿托伐他汀对小鼠肝脏脂肪变程度的影响

为进一步衡量阿托伐他汀对不同程度脂肪肝的治疗效果，我们观察和统计了脂滴的数量和大小，结果发现用阿托伐他汀灌胃的小鼠脂滴大小及数量均有不同程度的减小，且58%高脂饮食小鼠的减小程度明显优于35%高脂饮食小鼠(表2)。

 

表2 阿托伐他汀对小鼠肝脏脂滴大小及数量的影响

  

脂滴35%高脂饮食生理盐水阿托伐他汀58%高脂饮食生理盐水阿托伐他汀<2μm92．00±17．5486．10±15．41123．4±27．23113．3±12．212～5μm19．60±4．8817．10±4．2024．30±5．4120．30±4．76∗>5μm4．00±1．492．60±0．97∗7．10±2．023．60±1．17∗∗

在高倍镜下随机选取10个视野，统计脂滴的大小和数量，对比观察用药后小鼠肝脏脂滴大小及数量的变化情况；与生理盐水组比较，*P<0.05，**P<0.01

[1] Weiss J, Rau M, Geier A. Non-alcoholic fatty liver disease: epidemiology, clinical course, investigation, and treatment[J]. Dtsch Arztebl Int, 2014,111(26):447-452.

  

图2 阿托伐他汀对小鼠TG(A)和TC(B)含量的影响

与生理盐水组相比：**P<0.01，*P<0.05

2.2 阿托伐他汀对NAFLD小鼠肝功能的影响 为进一步探讨阿托伐他汀对肝功能的影响，本实验检测小鼠阿托伐他汀灌胃前后小鼠肝脏组织ALT和AST的变化情况。结果发现，阿托伐他汀能够降低小鼠肝脏ALT和AST的含量，且对58%高脂饮食小鼠降低作用更加明显(图3)。

  

图3 阿托伐他汀对小鼠肝脏ALT(A)、AST(B)的影响

与生理盐水组相比：**P<0.01，*P<0.05

2.3 阿托伐他汀钙对NAFLD患者脂质含量的影响 分析服用阿托伐他汀钙前患者的基线指标，结果显示正常体重与超重组患者服药前性别、年龄、心率、吸烟发生率等临床资料差异无统计学意义。此外，正常体重和超重患者治疗前血中ALT、AST、TBIL、DBIL、IBIL、TC、TG、HDL、LDL水平，差异无统计学意义(表3)。

 

表3 治疗前正常体重与超重组患者临床资料比较

  

临床病理参数正常体重组(n=48)超重组(n=53)男性31(64．6%)38(71．7%)年龄(岁)57．48±11．6258．53±11．91心率(次/分)73．56±8．9271．72±8．20吸烟22(45．8%)26(49．1%)ALT(IU/L)27．79±20．1026．11±16．65AST(IU/L)22．47±15．2420．17±8．87TBIL(μmol/L)12．98±6．1912．99±5．49DBIL(μmol/L)4．85±5．324．29±2．09IBIL(μmol/L)8．35±3．348．84±3．84TC(mmol/L)4．75±1．134．76±1．24TG(mmol/L)2．86±1．252．91±3．20HDL(mmol/L)1．03±0．280．99±0．36LDL(mmol/L)3．03±1．032．83±0．98

（1）对基于DICSSAC的600MW空冷机组冷端提效改造方案的实施效果进行了评价。选取技术、经济层面的8个主要指标，构造了DICSSAC实施效果的综合评价指标体系，运用BWM和Vague集方法构建了综合评价模型。

 

表4 用药前后正常体重与超重组患者肝功能相关指标的比较

  

组别正常体重组治疗前治疗后超重组治疗前治疗后ALT(IU/L)27．79±20．1029．48±23．3926．11±16．6523．06±10．53AST(IU/L)22．47±15．2423．15±15．4520．17±8．8718．80±6．36TBIL(μmol/L)12．98±6．1913．43±5．4812．99±5．4913．67±5．64DBIL(μmol/L)4．85±5．324．90±3．924．29±2．094．47±1．91IBIL(μmol/L)8．35±3．348．53±2．908．84±3．849．23±4．00

为进一步检测阿托伐他汀钙对患者血脂水平的影响，本实验利用血生化检测阿托伐他汀钙治疗前后的正常体重和超重患者血脂水平的变化。结果显示，阿托伐他汀钙均能降低正常体重和超重患者血中TC、TG水平。更有趣的是，阿托伐他汀钙对超重患者血TC、TG降低水平较正常体重患者更加明显(表5)。

这时，陈前台双手抱着一个方形鱼缸气喘吁吁地进来，范坚强迅速将匕首缩进袖子，在办公桌上坐了，说：“我说过了，我不喜欢方的，你听不到吗？”陈前台求助似地看着一杭，一杭耸耸肩。

表5 用药前后正常体重与超重组患者血脂相关指标的比较

  

组别正常体重组治疗前治疗后超重组治疗前治疗后TC(mmol/L)6．75±2．475．71±1．76∗6．79±2．025．13±1．13∗△TG(mmol/L)2．86±1．252．65±0．85∗2．91±3．202．36±2．94∗△HDL(mmol/L)1．03±0．280．99±0．210．99±0．360．97±0．22LDL(mmol/L)3．03±1．032．83±0．882．83±0．982．55±0．93

与治疗前相比，*P<0.05；超重组与正常体重相比，△P<0.05

肝脏常规超声检查是临床NAFLD诊断的重要手段，本组收集和分析了阿托伐他汀钙对正常体重和超重患者脂肪肝的治疗作用。结果发现，阿托伐他汀钙能够降低患者脂肪肝程度，表明阿托伐他汀钙对脂肪肝具有治疗作用。同时，我们发现阿托伐他汀钙治疗后，超重患者脂肪肝减轻程度明显优于正常体重患者，提示阿托伐他汀钙对超重患者脂肪肝具有更好的治疗效果(表6)。

3 讨论

我国现有喷灌机2.3万台，主要在马铃薯、玉米、牧草、小麦上使用。喷水带的面积估计过亿亩，其中以膜下水带最普及。只要作物有灌溉设施，就可以应用液体肥。水稻上可以通过沟灌渠灌施用液体肥，田间验证效果好，种植大户非常喜欢这种模式。统一施肥并可以自动化，达到节肥、节工、高产的目的，比常规的增产15%以上。

我国的电力信息化发端于20世纪60年代，通过早期的信息技术初步实现了变电站以及发电厂的自动化控制和监测。到了20世纪90年代以后，计算机信息技术的发展一日千里，各种新技术手段不断涌现，我国电力信息化的发展也呈现出了井喷的态势。电力信息化改变了原来仅仅局限于单机和单项目的信息化局面，开始朝着整体性、网络化以及综合性的方向迈进，由局部应用延伸到了全局应用，由单机运行延伸到了网络化运行，信息化水平大大提高。现如今，信息化已经成为所有电力企业经营、生产以及管理的重要战略目标[2]。

 

表6 用药前后正常体重和超重组患者肝脏常规超声检查的比较[n(%)]

  

脂肪肝等级正常体重组治疗前治疗后超重组治疗前治疗后正常0(0)4(8．3)0(0)15(28．3)轻度33(68．8)36(75．0)38(71．7)35(66．0)中度10(20．8)7(14．6)12(22．6)3(5．7)重度5(10．4)1(2．1)3(5．7)0(0)合计48485353

阿托伐他汀，是HMG-CoA还原酶抑制剂，能够降低胆固醇从头合成，同时降低血浆TG的水平，是临床应用最广泛的他汀类药物。阿托伐他汀现阶段采用非参数检验中的秩和检验统计，超重组治疗后与治疗前比较，χ2=20.65，P<0.001；超重组治疗后与正常体重治疗后比较，χ2=10.78，P=0.013

2.1 阿托伐他汀对NAFLD小鼠肝脏脂质储积的影响 本实验选取4周龄成年小鼠，分别喂养正常饮食、35%高脂饮食和58%高脂饮食12周，记录喂养前后小鼠体重变化。结果发现，和正常饮食小鼠相比，35%高脂饮食小鼠体重在第16周时无明显变化，而58%高脂饮食小鼠体重显著增加(表1)，提示58%高脂饮食小鼠可以作为超重的NAFLD模型小鼠。

现阶段，NAFLD的治疗主要包括生活方式的干预及药物治疗。在NAFLD发病初期，往往通过一般治疗就可以使脂肪肝得到恢复。若生活方式的干预效果不理想，特别是血脂代谢异常持续存在时，药物治疗则成为主要手段。在治疗动脉粥样硬化的同时人们逐渐发现阿托伐他汀对NAFLD也有一定的治疗作用。有报道指出，他汀类药物可以降低NAFLD患者的TC、TG水平并减少肝脏的脂质蓄积，降低高脂喂养的NAFLD模型小鼠肝脏及其原代肝细胞中TG的蓄积[11]。多项影像学和肝活检的研究中发现，他汀类药物可改善NAFLD患者的肝组织学和功能改变[12-13]。此外，AST水平升高的患者使用阿托伐他汀治疗心血管事件的风险降低，预示着他汀类药物对肝功能异常的患者有更好的治疗效果[14]。NAFLD患者中肝功能异常的出现往往又与肥胖相关。那么，肥胖时否会影响阿托伐他汀对NAFLD患者的治疗呢？

为了进一步探讨阿托伐他汀用于NAFLD治疗的适用范围和治疗效果。本实验利用35%高脂饮食小鼠和58%高脂饮食小鼠模拟正常体重和超重小鼠NAFLD模型，观察阿托伐他汀对不同体重小鼠NAFLD的治疗效果，结果发现阿托伐他汀对58%高脂饮食超重小鼠治疗效果优于35%高脂饮食正常体重小鼠。为了进一步观察阿托伐他汀对临床不同体重人群治疗的效果，我们回顾性分析和统计正常体重和超重NAFLD患者服用阿托伐他汀钙的治疗效果。结果发现，阿托伐他汀对超重NAFLD患者血浆中TC、TG水平的降低比对正常体重患者更为明显。肝脏常规超声分析结果也证实，阿托伐他汀能够显著改善脂肪肝严重程度，且对超重NAFLD患者更为显著。提示阿托伐他汀对超重患者的治疗效果优于正常体重的患者。有研究发现，阿托伐他汀可能通过上调PPARα的表达，促进线粒体和肝脏脂肪酸的β-氧化，并且抑制活化固醇调节元件结合蛋白-1c(sterol regulatory element-binding protein-1c, SREBP-1c)及其靶基因的表达，调控脂蛋白的摄取，胆固醇、TG、VLDL的合成[15]，从而降低肝脏脂质储积。我们课题组近期研究发现，阿托伐他汀可能影响脂滴表面蛋白Plin5的表达和功能，参与调控脂滴代谢[16-17]，但其机制还有待进一步分析。

给予阿托伐他汀钙治疗后，正常体重患者血中ALT、AST、TBIL、DBIL和IBIL水平均略有升高，而超重患者中血ALT和AST水平均略有降低，两组治疗后与治疗前相比差异均无统计学意义，且两组患者治疗后结果相比差异无统计学意义(表4)。

综上所述，本组通过以肥胖(BMI≥24)的NAFLD危险因素入手，初步证实阿托伐他汀钙对超重组降脂作用优于正常体重组。为NAFLD的治疗适用范围提供一定的实验依据和用药指导。目前，他汀类药物用于NAFLD治疗的具体分子机制，仍然需要进一步研究。

参考文献：

此外，本实验检测阿托伐他汀灌胃前后小鼠肝脏组织TG和TC含量。结果发现，阿托伐他汀能够降低小鼠肝脏TC、TG的含量，且对58%高脂饮食小鼠降低作用更加明显(图2)。

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1.5 分组及用药 所有患者按BMI分为两组：正常体重组(18.5≤BMI<24，n=48)和超重组(BMI≥24，n=53)。两组患者均服用阿托伐他汀钙(美国辉瑞公司，商品名立普妥)每天20 mg，且连续6个月。

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血清胆红素属于血红蛋白分解代谢产物,在临床诊疗中多作为肝胆疾病及溶血的标志物,其中低血清胆红素则并不受人们的重视,而随着血清胆红素抗氧化性质的研究不断深入,发现血清总胆红素与冠脉粥样硬化程度之间呈现负相关,其中血清总胆红素水平下降1/2时,冠状动脉病变的危险性就会大幅度提升,基于此,低水平的血清胆红素是冠心病的一种独立危险因素[5]。本次研究中研究组冠心病患者的总胆红素水平、直接胆红素水平与间接胆红素水平均低于对照组健康人群水平,组间比较差异存在统计学意义,P<0.05。

大学既是科学与技术结合的熔炉，又是人生观、价值观、世界观养成的思想森林，大学之大在于精神，而大学校园文化景观正是这种精神的现实载体。我国的高等教育伴随着经济发展高速前行，但由于很长时间内我们进行的为经济和行业发展量身打造的专才教育模式，只强调其学识水平、技能技术的培养，从而忽略了对其三观等综合能力素质的培养。由于需要的人才众多，所以大学只强调“高、大”而不强调“尚”，导致目前吉林省的大学校园文化景观尤显缺失，生态绿色自然景观、人文民族景观完全没有得到充分的发掘与利用。

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准备完毕，姑妈要锁门时，玉敏指着姑妈手指上的钻戒，说这个拿下吧，带到洗澡中心不安全。弄上水了，还会影响光洁度。姑妈说对对，这玩艺是宝贝，莫让小偷盯上了。玉敏心里格登一下，脸有些发烫。姑妈取下钻戒，进了卧室，拉开床头柜最上层抽屉，将钻戒放了进去。

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Supplementary information is available for this paper at https://doi.org/10.29026/oea.2018.180010

温度对碳纳米管纤维/环氧树脂界面剪切强度的影响······························马奇利 张翠霞 王 晗 蒋 瑾 吕卫帮 (6,961)

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