乙型肝炎病毒通过侵蚀肝细胞DNA而诱导肝细胞损伤，其病毒感染率可以达到60%～70%，在我国乙肝发病率较高，因此HBV是诱发肝癌的重要因素[1]。肝动脉栓塞化疗(TACE)目前仍是有效治疗手段，具有微创、损伤小的特点，但是仍不能抑制肿瘤细胞扩散，也不能降低肝肾衰竭的发生率[2]。替恩卡韦是一种新型的抗病毒药物，能很好的抑制HBV DNA进行复制，抑制远处转移[3]。苦参碱在肝癌的治疗中已经得到了广泛使用，有促进肝癌细胞凋亡、抑制其增殖的功效[4]。本资料采用苦参碱与替恩卡韦联合TACE治疗乙肝肝癌，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2011年3月至2016年2月(随访时间为1年)在我院肝胆外科住院的120例HBV DNA阴性的肝癌患者，随机分为对照组和观察组各60例，最终完成临床研究的92人，对照组44人(不能承担治疗费用的5人，失访11人)、观察组48人(不能承担治疗费用的6人，失访6人)，所有患者均为第1次接受TACE治疗，均接受专业临床医师的专科治疗，且患者依从性较好、无不良嗜好，经肝脏穿刺病理组织学证实为晚期(ⅢB～Ⅳ期)肝细胞癌患者，其中影像学显示巨块型58例、结节型16例、弥漫型8例。对照组中，男22例，女22例，平均(55.32±9.32)岁；分期情况：ⅢB期24例，Ⅳ期20例；分化程度：高分化23例，中分化14例，低分化7例。观察组中，男26例，女22例，平均(54.82±12.11)岁；分期情况：ⅢB期26例，Ⅳ期22例；分化程度：高分化25例，中分化16例，低分化7例。纳入标准：(1)经病理诊断确诊为肝细胞癌患者(典型的影像学表现以及甲胎蛋白≥500 ng·mL-1)；(2)肝功能Child-pluge分级为A级、B级；(3)Karnofsky评分≥60分。排除标准：(1)Karnofsky评分<60分；(2)合并严重慢性病；(3)混合细胞性肝癌；(4)合并其他恶性肿瘤；(5)存在大量腹水；(6)出现中枢神经系统的广泛性转移转移；(7)有重要血管及其神经侵蚀；(8)对上述药物存在过敏的患者。本临床研究经过我院医学伦理委员会批准后进行。两组患者一般资料比较，差异无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 主要药物：苦参碱为江苏连云山制药有限公司生产、规格：5 mL/支(10 g/L)；恩替卡韦片为中美上海施贵宝制药有限公司产品、规格1 mg/支；注射用盐酸吡柔比星为海正辉瑞制药有限公司、规格10 mg/支。治疗方案：对照组患者在接受介入治疗前禁食水4 h，行相关化验检查(血常规、凝血、肝肾功能、尿常规、心电图)，穿刺前对患者的腹股沟处皮肤进行严格消毒，经股动脉穿刺进行造影检查，根据即时动脉造影检查选择插管动脉，将注射用盐酸吡柔比星+超液化碘油注入肿瘤相应供血动脉，至肿瘤供血动脉血流完全停止(4～6周进行1次介入治疗，连续治疗6个月)，同时给予常规保肝+抑酸治疗。观察组在对照组的基础上给予恩替卡韦片(1 mg/d，连续用药6个月)+苦参碱注射液(10 mL/d，连续用药6个月)。对所有患者进行电话随访(1次/周)、门诊随访(1次/2～4 周)，患者本人及家属必须记录治疗中的不良反应。治疗前后检测外周血清HBV DNA定量分析、肝酶、免疫指标(细胞免疫、体液免疫)。电话随访由专业的护士进行，且指导患者本人及其家属记录不良反应。

6.积极开发和优化个性化学习端口。现代的网络技术已经突破了过去个性化学习的概念局限，具备了全新的、更加灵活的内容和形式。目前，网络软件技术的便捷性使这种个性化学习得以实施，真正实现了“因材施教”。这种“个性化”不仅包括让学生自己决定学习的内容、时间和主题，实现真正的自主学习，还包括为学习者提供个性化的服务和指导，以学生为出发点，安排和组织学习资源，从学生本人的学习需求、学习兴趣出发，强调了学习者在教育中的主体地位，而不再是过去以教师为中心、以课堂为主阵地的传统学习方式。

1.3 临床疗效评定标准 完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、病变稳定(SD)、病变进展(PD)、远期临床疗效(PFS)，CR+PR是客观有效率(ORR)；CR+PR+SD是疾病控制率(DCR)，治疗过程中行影像学追踪检查及其临床症状进行疗效评定[5]。CR：肿瘤全部消失且保持时间>4周；PR：癌灶最大直径与最大垂径乘积降低<50%或增加<25%；PD：癌灶两径乘积增加≥25%(有可能出现新的转移灶)[6]。Child-Pugh评分方案[7]：手术危险度低，预后较好，2年存活率为85%～100%(5～6分)；中等手术危险度，2年存活率为60%～80%(7～9分)；手术高危，2年存活率为35%～45%(≥10分)。

本研究还使用了SNAP软件，该软件是欧洲航天局针对Sentinel系列卫星数据处理开发的开源软件包，面向所有用户免费使用。本软件为SNAP6.0版本，预处理主要包括数据浏览、大气校正与格式转换等预处理。

1.4 统计学方法 采用SPSS17.0统计软件进行统计分析。计量资料以表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.2 不良反应的临床观察 对照组主要不良反应为白细胞降低32例(72.73%)、血小板减少17例(38.64%)、恶性伴呕吐8例(18.18%)；观察组主要不良反应为白细胞降低35例(72.92%)、血小板减少17例(35.42%)、恶性伴呕吐10例(20.83%)；观察组TACE后的主要不良反应为腹痛37例(77.08%)、肝周血肿3例(6.25%)，介入过程中未出现肝衰患者。

 

表1 两组患者近远期临床疗效比较[n(%)]

  

指标对照组(n=44)观察组(n=48)t/u/χ2P值近期 CR3(6.82)6(12.50) PR19(43.18)22(45.83) SD14(31.82)16(33.33) PD8(18.18)4(8.33)0.5380.462 ORR22(50.00)28(58.33)0.6430.423 DCR36(81.82)44(91.67)1.9630.161远期 PFS/年1.63±0.461.87±0.231.5870.021

2.1 两组患者近远期临床疗效分析与比较 观察组近期临床疗效有优于对照组的趋势，但无统计学意义(P>0.05)，观察组远期临床疗效优于对照组(P<0.05)，见表1。

武警番禺医院位于城市密集区，是一个成熟的现代化的医院。经过数年的发展，院区内现有的5城住院楼及临建的门诊部已经不能满足日益增长的医疗需求，严重制约着医院的进一步发展。因此，基于上述客观情况，经过充分调研和深入论证后，院方决定在本院的地域内新建一栋门诊大楼。

2.3 两组患者治疗前后HBV DNA定量及Child-Pugh评分比较 治疗后两组患者的HBV DNA定量及Child-Pugh评分均较治疗前有所降低(P<0.05)，治疗后观察组患者的HBV DNA定量及Child-Pugh评分均低于对照组(P<0.05)，见表 2。

 

表2 两组治疗前后HBV DNA定量及Child-Pugh评分分析比较

  

组别HBVDNA/(copies/mL)Child-Pugh评分/分对照组(n=44)治疗前6.17±1.329.18±1.71治疗后5.35±1.348.12±1.65t-7.182-6.576P0.0000.000观察组(n=48)治疗前6.12±1.238.82±1.68治疗后4.23±1.43*6.32±1.54*t-8.387-7.782P0.0000.000

注：与对照组比较，*P<0.05。

2.4 两组患者治疗后细胞免疫及体液免疫指标比较 观察组外周血清CD3、CD8、CD56/CD3、CD16/CD3、IgG、IgM、IgA较治疗前有所升高(P<0.05)，CD4/CD8、CD4较治疗前降低(P<0.05)；对照组外周血清CD3、CD8、CD56/CD3、CD16/CD3、IgG、IgM、IgA较治疗前有所升高(P<0.05)，CD4/CD8、CD4较治疗前降低(P<0.05)。治疗后观察组外周血清CD3、CD8、CD56/CD3、CD16/CD3、IgG、IgM、IgA明显高于对照组(P<0.05)，CD4/CD8、CD4明显低于对照组(P<0.05)。见表3。

 

表3 两组患者治疗后细胞免疫及体液免疫指标比较

  

组别T细胞亚群/%CD3CD4CD8对照组治疗前55.43±7.5424.32±6.5727.54±6.43(n=44)治疗后59.78±10.32#23.83±4.43#32.37±5.32#观察组治疗前55.72±9.5624.78±6.4527.73±5.32(n=48)治疗后67.58±12.12#△21.65±7.67#37.43±5.32#△组别T细胞亚群/%CD4/CD8CD56/CD3CD16/CD3对照组治疗前0.88±0.126.62±1.2314.48±2.21(n=44)治疗后0.74±0.15#7.56±1.32#15.72±2.43#观察组治疗前0.89±0.166.54±1.5414.61±2.65(n=48)治疗后0.58±0.11#△11.38±2.45#△24.38±2.43#△组别免疫球蛋白/%IgGIgMIgA对照组治疗前11.43±2.281.31±0.222.40±0.42(n=44)治疗后13.23±2.62#1.41±0.24#2.58±0.49#观察组治疗前11.76±3.431.28±0.272.43±0.45(n=48)治疗后15.78±3.27#△1.56±0.27#△2.62±0.54#△

注：与治疗前比较，#P<0.05；与对照组比较，△P<0.05。

3 讨 论

肝细胞癌是发病率第二高的消化系统恶性肿瘤，2007年美国癌症协会调查显示全球新发肝癌711 000例(80%在发展中国家，而我国占55%)，且死亡率高居所有恶性肿瘤的第三位。手术、放疗和化疗是治疗原发性肝癌的三大方法，但是这三种治疗均不能单独用来控制肿瘤的发展，晚期肝癌确诊后的中位生存期仅有2～4个月，因此目前多倾向于联合治疗[8]。介入治疗是中晚期乙肝肝癌的首选治疗方案，其控制癌灶扩散作用较好，能延长患者的生存期，治疗过程中如果出现HBV激活会导致机体免疫力降低而降低治疗效果，因此治疗过程中采用抑制HBV复制的同时给予增强机体免疫力的药物成为了乙肝肝癌治疗的新方案[9]。恩替卡韦是一种鸟嘌呤核苷类似物，通过抑制病毒多聚酶来发挥抗病毒功效，抑制肿瘤的作用主要通过以下三点完成：(1)抑制mRNA逆转录；(2)转变成三磷酸盐后与HBV多聚酶底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷酸对抗而阻止了HBV多聚酶启动；(3)阻滞HBV DNA正链的形成[9]。苦参碱能通过提高肝癌细胞对其他化疗药物的敏感度而增加放化疗效果，通过调控细胞周期、凋亡基因的表达而充分发挥抗肿瘤活力，此外还具有抑制血管内皮细胞的增殖、抑制细胞转移及其侵蚀而发挥止疼效果[4]。机体的免疫功能的发挥主要靠体液免疫与细胞免疫作用来实现的，细胞免疫为特异性免疫，主要由T细胞来介导，恶性肿瘤患者在经过放化疗及其手术治疗后免疫力受到抑制，且肿瘤患者外周血中的白细胞、淋巴细胞的绝对值明显降低[10]。机体的体液免疫主要由B淋巴细胞介导，主要是非特异免疫反应。本实验显示，观察组在介入治疗的基础上给予恩替卡韦+苦参碱后能很好的抑制HBV DNA复制且Child-Pugh评分降低，患者的细胞免疫与体液免疫均很好得到改善，说明该方案治疗的有效性较高。能够很好的提高乙肝肝癌的临床疗效，副作用小，让肝癌组织内达到有效的药物浓度而发挥抗肿瘤活力，充分阻断肝脏血流，给予抗肿瘤与抗病毒治疗而实现更好的临床疗效，改善患者的生存质量。

参考文献

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[2] 颜见，姚志成，邓美海.乙型肝炎病毒相关性肝癌发生的分子机制研究进展 [J].中华普通外科学文献:电子版，2012，6(5):434-438.

[3] 徐京杭，于岩岩，斯崇文，等.马来酸恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的随机、双盲、双模拟对照、多中心临床研究96周结果 [J].中华传染病杂志，2014，32(10):594-597.

[4] 王淑静，刘晨，姜珊，等.苦参碱在肝癌治疗中的研究进展[J].黑龙江医药，2016，26(2):289-290.

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[7] Wu ZF，Zhou XH，Hu YW，et al.Hepatitis B virus preslderived lipopeptide functionalized liposomes for targeting of hepatic cells.Biomaterials，2014; 35(23):6130-6134.

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