神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma，NEC)是一类能够将胺的前体摄取，脱去其羧基变为活性胺，从而合成和分泌胺及多肽激素的恶性肿瘤[1]，好发于消化道和肺，发生于肾上腺者临床罕见，既往文献多属于个案报道[2-8]。肾上腺神经内分泌癌临床少见，恶性程度高，目前无规范、统一的治疗方案，预后较差[9-10]。现回顾性分析我院2011-10—2017-09间收治的15例肾上腺神经内分泌癌患者的临床资料，探讨其临床特点、治疗及预后。

1 病例资料

本组患者男9例，女6例；年龄2～77岁，平均 52.3岁。其中1例患者为2岁，32～50岁患者有4例，50岁以上者有10例。15例患者中，6例有高血压病史。因高血压或高血压相关症状就诊3例，以腰痛及腰部不适就诊的6例，体检发现3例，因其他症状检查发现3例。患者入院后均行增强CT检查，可见肿瘤呈类圆形或不规则肿块，其内伴不规则低密度影，部分肿瘤可见多发坏死影，增强后肿块呈明显不均匀强化，其内不规则低密度影未见强化。肿瘤最大14.4 cm×13.9 cm，最小4.5 cm×4.1 cm，平均长径8.7 cm。手术患者中，肿瘤最大14.4 cm×13.9 cm，术后存活3个月。最小4.5 cm×4.1 cm。该患者术后失访，末位和第二位患者术后存活15个月，目前仍存活。非手术患者中，肿瘤最大12.9 cm×9.4 cm，治疗8个月后死亡。最小6.8 cm×5.4 cm，治疗9个月后患者死亡。患者生存期与肿瘤大小无明显线性关系。15例患者中，13例行肾上腺内分泌激素检查，24 h尿香草苦杏仁酸(VMA)阳性率53.8%(7/13)，平均90.3 μmol/L (参考值17～85 μmol/L)。其余异常激素主要为皮质醇(Cor)及促肾上腺皮质激素(ACTH)，余肾上腺内分泌检查及电解质分泌未见异常。2例未行相关激素检查。15例中，2例患者行肿瘤标志物神经元特异性烯醇化酶(NSE)检查均阳性，1例值为323.5ng/mL (参考值0～25 ng/mL)，1例值为70.88 ng/mL。病理大体标本多为圆形或类圆形，颜色灰红、灰黄或灰褐，切面灰红、灰黄，质地软-中，部分肿瘤有完整的包膜。镜下观察：肿瘤细胞圆形或卵圆形，大小中等，胞质少，核染色深，细胞呈团巢状、条索状或弥漫状分布，局部可见片状坏死。免疫组化检查示突触素(Syn)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、嗜铬粒素A(CgA)、CD56和EMA的阳性表达比例分别为80%(12/15)、73.3%(11/15)、53.3%(8/15)、73.3%(11/15)、46.7%(7/15)。

2 结果

本组15例患者均有明确的病理或活检结果，并经病理科高年资医师阅片最终确诊为肾上腺神经内分泌癌。7例行腹腔镜下肾上腺根治性切除术。8例患者术前检查提示已发生不同程度的转移，其中3例行化疗，2例行介入栓塞治疗，1例行放疗，2例保守治疗。12例获随访1～50个月，中位随访时间11.5个月。2例肾上腺根治术后48个月、50个月无复发、转移，仍存活。1例根治术后11个月出现肝转移，行放疗，至今存活15个月。1例确诊时出现肝脏多发转移，行肾上腺介入栓塞治疗及肝转移射频消融治疗，目前存活19个月。其余8例均死亡，死亡患者的平均生存期为8.6个月。

3 讨论

NEC是一种罕见的高度恶性的肿瘤，可发生于全身多个器官和组织，如消化道、肺、胰腺、甲状腺、宫颈等，发生于肾上腺者极为罕见，国内外报道屈指可数[6]。神经内分泌癌起源于神经内分泌细胞，按瘤细胞的分化程度分为4种类型，即大细胞神经内分泌癌、类癌、不典型类癌、小细胞癌，其癌细胞具有分泌神经介质和胺及多肽类激素的功能[11-12]。这是一类能够将胺的前体摄取，脱去其羧基变为活性胺，从而合成和分泌胺及多肽激素的恶性肿瘤。广泛分布于全身多种组织器官的神经内分泌细胞构成了机体的弥漫性神经内分泌系统，即DNS(diffuse endocrine system)系统[13]。DNS细胞和肿瘤主要分为两大类，一类为神经型(包括神经母细胞瘤、嗜铬细胞瘤和副神经节瘤)，另一类为上皮型(包括类癌和来自许多部位的神经内分泌肿瘤)。肾上腺神经内分泌癌由分布在肾上腺的神经内分泌细胞恶变引起[14]。

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在本组15例患者中，有13例进行了肾上腺内分泌激素检查，其中7例的24 h VAM轻度升高，其余轻度异常的激素主要包括Cor及ACTH，但均无内分泌紊乱的临床表现。因此不能将内分泌紊乱症状作为肾上腺神经内分泌癌的诊断依据。同理，肾上腺内分泌激素正常也不能排除NEC的诊断。肾上腺神经内分泌癌的鉴别诊断主要包括肾上腺外肿瘤累及肾上腺以及肾上腺皮质或髓质来源的肿瘤，如：(1)肾上腺皮质腺瘤。体积较小，多<4 cm，类圆形，长轴与肾上腺长轴走行一致，低密度或水样密度，呈轻到中度强化，亦可无强化，周边无浸润。(2)嗜铬细胞瘤。90% 为良性，50% 左右患者有持续性高血压。瘤体通常较大，有包膜，边界较清，低密度，易发生出血、囊变或钙化。内常出现纤维分隔，病灶明显持续强化。恶性者多有周围组织浸润并包绕侵犯邻近血管或有转移。(3)皮质腺癌。一般为功能性，瘤体一般较大，直径4～18 cm，形态不规则，多数肿瘤边缘有乳头状突起或分叶，向外侵犯周围脂肪组织甚至该侧肾，常转移到腹主动脉淋巴结或血行转移到肺、肝等[6]。

肾上腺神经内分泌癌并无特异的影像学表现。B超或彩超一般提示实性低回声肿块或占位。CT提示软组织密度肿块影，可伴有出血、坏死。MRI提示软组织密度占位性病变，其内可有信号不均。

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肾上腺神经内分泌癌早期可无明显的临床症状，但由于其恶性程度高，生长迅速，出现症状时多为晚期，且肿瘤体积较大，难以完全切除[20-21]。因此，如何早期发现并确诊尤为重要。早期肾上腺根治性切除术可达到良好的效果，晚期放化疗及介入治疗可延长患者生存期，但效果欠佳，预后较差[7-8，21]。

在一项对178例NEC患者的回顾性研究中，有78%的肿瘤组织中都存在NSE的表达[15]。早期检测肿瘤标志物NSE或许对此病的诊断有一定的临床意义。NSE对于神经内分泌细胞肿瘤的诊断具有特异性，是第一个用于鉴别神经内分泌细胞的免疫组化标记物[15]。但因本文样本量少，无明显的临床支持，确诊依旧是靠病理诊断。病理中其他免疫组化标志物如Syn也属于神经组织标志[16]。CgA在肾上腺髓质含量很高，能够鉴别肾上腺髓质和皮质。二者也有助于神经内分泌肿瘤的诊断[15，17-18]。CD56也称为神经细胞黏附分子(NCAM)，是用于诊断神经内分泌细胞分化的另一种标记物，是涉及细胞结合、迁移和分化的糖蛋白[19]。

神经内分泌组织形态学上具有细胞分化差等特性，多数患者发现时往往伴有局部或远处转移，预后较差，2年生存率低 。在NEC中，典型的类癌预后较好，小细胞癌最差。疗效与类型有关，而与肿瘤原发灶及以前的治疗情况无关。患者预后与肿瘤大小并无直接关系，肿瘤大小与是否发生局部及远处转移亦无直接关系。本组15例患者中，肿瘤最大者术后存活3个月，最小者术后失访，末位和第二位患者术后存活15个月，目前仍存活。肿瘤最大者与最小者术前影像学检查均未发现明显转移灶，但是否有卫星灶及微小转移结节，目前尚不得知，有待进一步研究。

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另外，对于学生们在实验中出现实验失败、而又无法重新实验的情况,可在计算机模拟生理实验中进行操作,重复观察实验结果,弥补实验失败造成无法观察实验现象的不足.另外,对于一些由于课时限制而不能开设的生理学实验,比如影响家兔动脉血压因素的实验,就可以让学生在模拟实验中体会各种因素对心脏收缩活动的影响,进一步拓宽学生们的学习范围.