随着大气污染和气候变化等因素的持续影响，支气管哮喘(bronchial asthma)的发病率也逐年升高，目前全球罹患哮喘的患者超过3亿[1]。哮喘作为一种以气道慢性非特异性炎性改变为特征的异质性疾病，其症状在幼年就开始出现，是小儿常见的呼吸道疾病之一[2]。吸入性糖皮质激素(inhaled corticosteroid，ICS)是哮喘控制的重要药物，但ICS药物长期应用容易出现反跳，且存在口腔黏膜感染等不良反应[3]；百令胶囊具有补肺肾、益精气的作用，其与ICS(如布地奈德)联合应用治疗小儿哮喘的效果尚不明确，对于肺功能和血清MMP-9、白介素族的影响也存在一定争议。为此，我院对72例慢性缓解期患儿进行了一项随机对照实验，现汇报如下。

资料与方法

一、一般资料

选择2015年1月至2016年12月间于我院就诊的慢性缓解期患儿，纳入标准：① 符合《儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2016年版)》[4]中的诊断标准，② 一般情况良好，③ 治疗依从性较高；排除标准：① 合并先天性心脏病、肺部疾病和其他系统严重疾患，② 治疗依从性不佳，③ 对布地奈德和/或百令胶囊成分过敏。共纳入患儿72例，采用随机数表法分为对照组和联合治疗组。对照组患儿36例，男性19例，女性17例，平均年龄(5.6±1.8)岁，平均病程(1.5±1.1)年；联合治疗组患儿36例，男性17例，女性19例，平均年龄(6.0±1.9)岁，平均病程(1.4±1.3)年。两组患儿的一般资料不存在明显的统计学差异，具有可比性(P>0.05)。研究方案报经医院伦理学委员会审议通过，并与患儿家属签订知情同意书。

二、治疗方案

在哮喘预防教育、环境控制和按需使用速效β2受体激动剂的基础上，对照组给予布地奈德粉吸入剂(阿斯利康，国药准字H20080249，200μg/吸)200-400μg/日，应用3个月后视病情减少25-50%的用量；联合治疗组在对照组的基础上联合百令胶囊(中美华东，国药准字Z10910036,0.5g*42粒)0.5-1.0g/次，tid，疗程8周。

平台水力旋流器出口取水样，敞口观察水样变化，如图1所示。新取水样相对清澈透明(表面存在少许浮油)，但很快水样开始变黑，经过长时间静置后水样黑色消失，底部伴随有大量黄白色沉淀生成。将水样过滤烘干后，化验分析黄色残留物为单质S(见图2)。

三、随访与评价指标

治疗后第1、3和6个月进行门诊随访，比较两组患者的临床疗效、治疗前后肺功能和血清MMP-9、白介素族(IL-6、IL-8和IL-17)水平的变化。疗效评价采用《儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2016年版)》中哮喘症状控制水平分级，将近4周症状控制情况分为良好控制、部分控制和未控制，总有效率=(良好控制例数+部分控制例数)/总例数*100%。MMP-9、TIMP-1、IL-6、IL-8和IL-17检测试剂盒均为美国R&D公司生产，采用酶联免疫吸附(ELISA)法进行定量测定;肺功能检查主要比较肺活量(FVC),第一秒用力呼气容积(FEV1)和FEV1 占预计值的百分比(FEV1%)。

治疗后联合治疗组的MMP-9和TIMP-1水平明显低于对照组，MMP-9/TIMP-1明显高于对照组，差异间具有统计学意义(P<0.05)。(见表3)。

四、统计学处理

联合治疗组治疗后各项肺功能指标均明显高于对照组，差异间具有统计学意义(P<0.05)。(见表2)。

结 果

一、两组患者临床疗效间的对比

对照组和联合治疗组的治疗总有效率分别为72.22%和91.67%，联合治疗组明显高于对照组，差异间具有统计学意义(P<0.05)。(见表1)。

 

表1 两组患者临床疗效间的对比 [n(%)]

  

组别n良好控制部分控制未控制总有效率对照组3615(41．67)11(30．56)10(27．78)26(72．22)联合治疗组3623(63．89)10(27．78)3(8．33)33(91．67)χ24．600P0．032

二、两组患者治疗前后肺功能的对比

计量资料以±s的形式表示,组间比较采用t检验;计数资料采用例数(构成比)n(%)的形式表示，χ2检验比较组间差异。采用SPSS 22.0进行数据处理，所有检验均为双侧假设检验,检验水准α=0.05。当P<0.05时认为差异具有统计学意义。

三、两组患者治疗前后血清MMP-9、TIMP-1和MMP-9/TIMP-1水平的对比

综上所述，明人对元曲文学成就的承袭与标举，是一个动态的历时演化过程，“尊元”理念在曲学层面的反映与表现，具有明显的流变特征：上溯至元朝时期，曲家既已开始对元曲成就进行自我推尊；明初时期在继续肯定和标举元曲艺术成就的同时，也承袭了元人理念中的北曲——正音的定位、杂剧——风教的关联、文人——雅正的文化想象等多个构成因素，并呈现出粗略、概观式的元曲尊奉面貌；到嘉靖、万历时期，明人“尊元”理念未固守明初以来的思维套路和讨论格局，而是随着对戏曲文体认识的加深，呈现出向细致化、典型化的趋向，并使嘉、万曲学呈现出明显的理性化理论构式。

四、两组患者治疗前后IL-6、IL-8和IL-17水平的比较

支气管哮喘严重影响儿童的健康成长和生活质量，长期反复发作还可以造成气道不可逆性损伤[5]；目前，对于小儿哮喘的治疗，控制哮喘相关的呼吸道症状(如咳嗽、气促和喘息等)，预防哮喘急性发作是治疗的重点[6]。

讨 论

治疗后联合治疗组的IL-6、IL-8和IL-17水平显著低于对照组，差异间具有统计学意义(P<0.05)。(见表3)。

实验组患者的并发症发生率为10.00%，常规组患者的并发症发生率为32.50%，两组数据比较，差异具有统计学意义（P＜0.05），见（表1）。

哮喘症状控制水平是反应治疗效果的最常用评价方法。对照组和联合治疗组的治疗总有效率分别为72.22%和91.67%，联合治疗组明显高于对照组，其中联合治疗的良好控制率为63.89%，远高于单纯使用布地奈德的41.67%。肺功能检查是明确哮喘诊断的金标准，也可以反应治疗对气道的改善情况。表2可见，两组患儿在治疗后肺功能指标均有明显改善，而联合治疗组治疗后各项肺功能指标的改善程度均明显高于对照组。气道高反应性是哮喘发生和发作的重要机制；布地奈德，作为一种可吸入性糖皮质激素，具有较强和较为持久的抗炎症作用，通过局部吸入后，可以迅速作用于支气管黏膜及其周围组织，有效降低多种炎性因子的表达和炎性细胞的浸润作用，从而减轻气道的高反应性和炎症水平，降低哮喘的发作风险。百令胶囊是由中药冬虫夏草经发酵工艺制成，冬虫夏草具有补虚损，益精气，止咳化痰之功效，是治疗哮喘的常用名贵中药。现代药理学研究显示，百令胶囊能够调节免疫系统和免疫反应，改善支气管周围的炎性反应[7]；此外，还可以促进糖皮质激素的作用，降低长期应用糖皮质激素的反跳风险[8]。因此，联合百令胶囊后，患儿的哮喘发作得到了明显改善，肺功能也得到了保护和恢复。

 

表2 两组患者治疗前后肺功能的对比

  

组别FVC(L)治疗前治疗后FEV1(L)治疗前治疗后FEV1%(%)治疗前治疗后对照组1．28±0．421．53±0．33∗0．92±0．391．34±0．44∗78．82±3．2781．91±3．58∗联合治疗组1．30±0．351．76±0．39∗0．89±0．451．62±0．31∗79．69±2．3885．83±2．31∗t值0．3083．793-4．4254．3831．8137．753P值0．758<0．0010．671<0．0010．072<0．001

注:表示与治疗前比较，*P<0.05。

 

表3 两组患者治疗前后血清MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1的对比

  

组别MMP⁃9(ng/mL)治疗前治疗后TIMP⁃1(ng/mL)治疗前治疗后MMP⁃9/TIMP⁃1治疗前治疗后对照组96．82±18．2385．32±15．36∗97．65±23．8373．47±15．40∗1．06±0．211．23±0．22∗联合治疗组103．11±17．5671．61±13．90∗98．14±24．5646．29±13．12∗1．03±0．201．38±0．25∗t值-1．4973．977-0．0888．1641．061-2．828P值0．139<0．0010．931<0．0010．2920．006

注:*表示与治疗前比较，P<0.05。

 

表4 两组患者治疗前后IL-6、IL-8和IL-17水平的比较

  

组别IL⁃6(ng/L)治疗前治疗后IL⁃8(pg/L)治疗前治疗后IL⁃17(ng/L)治疗前治疗后对照组192．3±41．4120．7±30．0∗1265．6±255．4866．7±178．5∗725．4±206．3460．2±167．5∗联合治疗组196．8±39．299．3±28．1∗1187．3±234．6549．2±153．7∗733．9±211．5330．7±142．6∗t值-0．4743．1241．3558．087-0．1733．532P值0．6370．0030．181<0．0010．8630．001

注:*表示与治疗前比较，P<0.05。

哮喘的发病机制目前尚不十分明确，支气管及其周围组织的结构和功能改变是其发生发展的基础。中性粒细胞、嗜酸性粒细胞等炎性细胞的浸润是哮喘发病的重要因素和典型特点。炎性细胞主要集中于循环血液中，向支气管周围浸润需要跨过血管内皮细，并通过基底膜；在此过程中，具有破坏基底膜胶原和粘连蛋白作用的蛋白酶(如弹性蛋白酶和基质金属蛋白酶)发挥了重要作用[9]。基质金属蛋白酶(MMPs，如MMP-9)不适当的表达和活化[10]，以及MMP-9与金属蛋白酶组织抑制物TIMP-1的失调被认为与炎性细胞浸润和哮喘的发生有密切联系[11]。Chaudhuri[12]等研究认为MMP-9/TIMP-1比例的降低提示哮喘患者的气道阻塞加重，通过高分辨率CT检测显示，支气管和细支气管的截面积和厚度出现明显增加。本研究中，治疗前两组患者的MMP-9处于较高水平，MMP-9/TIMP-1比值较低；治疗后，MMP-9的水平显著下降，MMP-9/TIMP-1比值明显升高，而联合治疗的患儿的改善更为明显。

白介素是白细胞和各种免疫细胞和器官间相互作用的化学递质，在机体免疫活动中具有重要作用[13]；支气管哮喘本身也是一种免疫异常相关的疾病，多种白介素水平的失调在哮喘的机制中有着重要影响[14]。多项研究显示，IL-6[15]、IL-8[16]和IL-17[17]的高水平增加了哮喘症状发作风险，而降低白介素水平则有利于哮喘的控制，这与本研究的结果高度相似。

隐含层节点个数的确定没有准确的理论依据，需要依据前人设计经验以及具体试验来确定，对用于模式识别/分类的BP网络，可参照下式进行设计。

综上所述，布地奈德联合百令胶囊治疗小儿哮喘具有较高的临床疗效，能明显提高患儿的肺功能，降低MMP-9、TIMP-1和白介素组水平，值得推广。

参考文献

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