高血压为临床常见的心血管疾病之一，血压的长期高水平状态可以加速动脉粥样硬化的进程[1]，因此高血压的早期预防和控制在心血管疾病的预防中具有重要的价值。但是临床上对于血压的控制常常会由于治疗方案的不同而出现不同的结果，有时单一降压药物应用很难达到预期的效果，联合降压治疗已逐渐成为趋势[2]。本研究选择未曾采取药物治疗的初发1级高血压病人作为研究对象，意在探讨早期、联合长效降压药物干预的可行性和临床价值，研究结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究对象来源于2012年1月至2016年6月在广东医科大学附属妇女儿童医院内科确诊、经生活方式(包括饮食、运动等)调整3个月且未曾用药治疗的高血压1级病人，符合近期ESC[3]、JNC-8[4]以及《中国高血压防治指南》[5]有关高血压病的诊断标准。病人病程在1月～2年之间，男102例，女88例，年龄32～50岁，平均(38.2±8.5)岁，其中合并COPD的11例、高脂血症14例、慢性胃炎16例、慢性结肠炎5例、慢性胆囊炎4例。本次研究采用随机开放平行前瞻性实验，按照随机数字号将研究对象安排进入联合治疗组和对照组，各95例，两组病人的平均年龄、性别、体重、高血压病程、危险分层和伴发症等资料无显著差异(P>0.05)，具体见表1。病例剔除标准[6]为：(1)已知或怀疑有继发性高血压,且危险分层达高危及以上者；(2)伴有严重的心血管、消化、泌尿、内分泌和神经精神系统等方面疾病者；(3)严重烟、酒嗜好和药物成瘾者；(4)存在明显的实验室检查或体征异常者，而且根据研究者的判断，这种异常显示病人存在严重疾病，或有可能影响对药物疗效或不良反应的观察和评价，而不适合参加本研究者；(5)未按医生指导进行规范的生活方式调整者。该研究通过医院伦理委员会批准，所有病例分组治疗前均知晓病人及其家属，征得同意并签署知情同意书。

1.2 方法

世界动物卫生组织非洲猪瘟参考实验室的专家表示，非洲猪瘟病毒感染家猪虽然病死率高，但是感染这种病毒猪如同老年人一般，行动缓慢，并不像口蹄疫、经典猪瘟那样迅速在场内、场间传播。如果养殖场能坚持执行严格的生物安全措施，切断病毒传播路径，就能够有效保护家猪不受侵害。

1.2.1 用药原则 所有病人药物选择以长半衰期、日服一次的药物为主。按指南建议根据每位病人的空腹血脂、血糖、肝肾功能、病程、合并症、有无靶器官损害、有无药物禁忌等情况综合评估、筛选出恰当的降压药物[7]。对照组病人选择单一利尿剂(双氢克尿噻)、钙离子拮抗剂(硝苯地平控释片)、ACE-I(盐酸贝那普利)或ARB(缬沙坦)中的一种降压药，而联合治疗组在对照组的基础上至少联用上述作用机制不同的一种或两种以上药物，两组病人每天固定于7:30～8:00餐前服用指定药物一次，2周为一个观察周期，视血压变异情况加、减降压药剂量或更换种类，直至合适药物、合适剂量长期维持，对照组病人若经药物剂量调整12周血压仍未能降至正常水平以内则改用联合用药治疗。

1.2.5 统计学处理 使用PEMS 3.1统计学软件进行数据分析。计数资料用百分比表示，采用卡方检验，计量资料以表示，采用t检验，以P<0.05表示差异有统计学意义。

1.2.3 观察指标 (1)干预并治疗4周、8周、12周、24周后的病人动态血压变化情况，包括4周、8周、12周、24周后达标和达到理想血压的病例数以及血压下降幅度情况；(2)治疗前和24周后病人颈动脉内膜中层厚度(Intima Media Thickness，IMT)改变。以颈总动脉分叉下方1cm处为测量点，采用美国GEVIVID7 PRO彩色多普勒超声诊断仪进行IMT数据测量，探头频率为7.5MHz，IMT≥0.9mm为增厚标准[9]；(3)治疗期间病人的药物不良反应，如与服食降压药物相关的过敏、低血压、头痛、心悸、水肿、休克等表现；(4)治疗期间新发或加重的主要心、脑血管事件，包括：心源性死亡、心绞痛、心肌梗死、脑卒中、心肾功能损伤等。

2.3 降压治疗后动态血压下降幅度情况 两组病人用药4周、8周后平均SBP和DBP的下降幅度差异不显著(均P>0.05)；12周后(包括24周后)平均SBP和DBP的下降幅度差异均显著(均P<0.05)，见表3。

2.4 血压达标和达到理想水平人数情况 治疗4周、8周后两组病人血压达标人数和达到理想血压人数均无显著差异(均P>0.05)；12周以及24周后联合治疗组血压达标人数明显多于对照组(P<0.05)，达到理想血压水平人数明显多于对照组(P<0.05)，见表4。

1.2.2 临床资料收集 本研究采用定期门诊复诊、电话和入户调查等三种方式追踪随访病人24周，通过问卷调查和临床检查收集病人用药前、后的相关信息资料。病人治疗前统一进行空腹血脂、血糖、肝肾功能、颈动脉彩色多普勒和24h动态血压检查[8]，且分别于治疗4周、8周、12周、24周后的第一天门诊复查24h动态血压，治疗12周、24周后复查以一次颈动脉彩色多普勒。随访过程中研究对象在安静、休息状态下测量3次以上血压过高(SBP≥180mmHg和/或DBP≥120mmHg)或血压过低(SBP<90mmHg和/或DBP<60mmHg)或者出现严重的副作用及其他明显不适症状，则建议立即去医院进一步检查与治疗，不适合继续追踪者酌情退出本研究。

2 结果

2.2 治疗前后动态血压变化情况 两组病人的平均SBP和DBP治疗前无显著差异(P<0.05)；用药4周、8周后均有下降，组内比较差异显著(P<0.05)，组间差异不显著(P>0.05)；12周、24周后组内和组间的平均SBP和DBP变化差异显著(P<0.05)，见表2。

2.6 药物不良反应及心脑血管事件发生率情况 两组病人服药后的不良反应主要表现为：一过性面红发热、头胀、心悸以及脚踝轻度水肿等，均能耐受无需停药处理，其中治疗组18例，发生率为20.5%，对照组24例，发生率为26.7%，组间差异不明显(x2=0.64,P=0.42)；无血压过低及新发或加重的心、脑血管事件发生(P>0.05)。

 

表1 两组病人一般临床资料对比

  

组别n(例)实际人数失访/退出平均年龄(y)性别(例)男女病程(m)体重(kg)危险分层(例)低危中危合并症(例)治疗组887744.7±8.1553311.6±6.666.3±6.2573126对照组90545.4±7.5474312.1±7.165.8±6.7593124x2或t0.090.601.520.480.520.000.07P0.770.550.220.630.610.960.79

2.1 两组病人一般临床资料 两组病人的平均年龄、性别、体重、高血压病程、危险分层和合并症等资料有可比性(均P>0.05)；且两组病人失访人数相当(P>0.05)，见表1。

 

表2 两组病人治疗前后动态血压比较

  

组别n0周4周8周12周24周SBPDBPSBPDBPSBPDBPSBPDBPSBPDBP治疗组对照组tP8890--151.20±7.14151.12±7.550.070.9495.25±4.6895.71±4.100.700.49130.20±4.51130.45±4.130.390.7083.25±3.7284.21±3.751.710.09124.32±4.52124.81±4.610.720.4881.65±3.5582.49±3.681.550.12121.20±4.13122.77±4.062.560.0174.25±3.3875.43±3.402.320.02114.25±4.50116.57±4.423.080.0070.21±3.3572.34±3.494.150.00

1.2.4 血压评定标准 参照2010版《中国高血压防治指南》标准以糖尿病或肾病病人BP<130/80mmHg、其他病人BP<140/90mmHg为达标血压；90～120/60～80mmHg为理想血压。

 

表3 两组病人治疗前后血压下降幅度比较

  

组别n4周8周12周24周SBPDBPSBPDBPSBPDBPSBPDBP治疗组对照组tP8890--15.21±5.5015.08±5.460.160.8710.15±3.1110.21±3.090.150.8822.81±5.6621.25±5.851.810.0712.76±3.2412.06±3.181.450.1525.85±6.6322.78±6.452.130.0314.56±3.2713.44±3.212.370.0228.32±7.5224.27±7.383.150.0018.01±3.8415.15±3.775.110.00

运用拟人手法编出这一段菊花与主人公的对话，这是菊花对主人公的提问，因为菊花不能从大地吸收养分而衰弱下去，这是表现菊花对大地的渴望。这话也是主人公即作者中野重治的自白。被带到监狱里来，被和人民大众隔离，监狱的生活又很艰苦，可以理解为作者也不能从大地吸收养分的比喻。巧妙地借菊花的口把这话说出来表达自己的思念劳苦大众的内心。

 

表4 两组病人治疗期间血压达标、达理想血压人数比较(n)

  

组别n90/60mmHg

2.5 颈动脉IMT变化情况 两组病人治疗前、治疗12周和24周后IMT无显著差异(P>0.05)。见表5。

3.给予学生写作时空的自由，每个星期都可以倡导中低年级学生写日记，高年级孩子写随笔，学生想写什么就写什么，想写多长就写多长，每周至少写一篇，尽量能多写几篇，下封底但上不封顶，没有什么硬性的规定。内容不作要求，可以是信手拈来的小诗，可以是发生的有趣的事情，可以是心里的悲伤，可以是不能告诉人家的小秘密等。尊重学生意见，可以公开的和大家一起交流，不愿意交流的可以自己放在那里独自欣赏。鼓励孩子拥有自己的作品集，可以给自己的作品集取自己喜欢的名字，如《心灵小语》等等，以提高学生写作的兴趣。

如果我们明确了弗雷格所说的“语句”与自然语句形同而实不同，那么自然不会对判断杠“|”的使用产生误解，也不会认为他把自然语言中的语句和单独词项混为一谈。为了使弗雷格的“语句”与自然语句的区别一目了然，我们可以为弗雷格逻辑系统中的“语句”加上标注:▲f，而具有判断力的表达式则为：|—▲f。那么，与自然语句“2+2=4”相当的并不是“（2+2=4）f”，也不是“—（2+2=4）f”，而是“|—（2+2=4）f”。

本次研究106例样本,均采用酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测,全部操作流程均严格根据试剂盒上的说明书进行操作。整个操作过程中,均严格控制每例样本在采集、处理、接收、离心、检验等各个环节的质量,严密观察检测结果,并及时科学处理相关数据,分析每一环节的工作中对检验结果的影响可能性,给予相应防范措施,总结出相关影响因素。

 

表5 治疗前、后颈总动脉IMT比较

  

组别n(人)治疗前(mm) 12周后24周后(mm)治疗组对照组tP8890--0.83±0.05 0.83±0.040.001.000.83±0.040.84±0.041.670.100.81±0.040.82±0.051.470.14

3 讨论

高血压是一种多因素疾病，发病机制非常复杂，在实际干预和控制的过程中不仅要注重对不良生活方式的改善，同时还应注重对合理用药方式的选择[10]。单一用药的优点是可以明确病人的不良反应及血压控制无效归因，但是由于其存在疗效不足或无效等情况，所以远期病人的服药积极性和用药依从性会显著下降。有研究表明单一用药即使是对轻度高血压病人的有效率也仅为50%～60%[11]，虽然可以通过适当的加大剂量来提高疗效，但不良反应发生率也随之增加，所以更应重视不同机制的降压药联合应用。联合用药的优点在于，病人血压控制目标实现的可能性加大，病人药物治疗的依从性提高；其次是不同机制降压药物之间存在药理学和生理学的协同作用，不至于出现单一药物剂量过大而增加不良反应发生率的问题，甚至有些不良反应还会相互抵消或明显减轻[12]；此外联合用药还更有利于靶器官的保护[13]，而不同峰效时间的药物联合可以延长其降压作用时间，取得更好的血压控制效果。2013版ESC指南也明确推荐对于实际血压值比目标血压≥20 mmHg，则在初始治疗时应采用两种药物联合[14]。

本课题的主要目的是涉及方法学的探讨，课题进行期间共有190例符合条件的病人入选研究，其中12人因工作、居住地变动失访退出本研究，两组失访人数相当，统计处理有可比性。所有病人生活方式的干预和降压药物的选择均符合2013版ESC的推荐意见 [15] 要求，药物用量均采取有效治疗量、足量原则，初始药物种类和剂量选择视病人原发病、并发症、肝肾功能、血脂、血糖等情况进行个体化安排，研究期间病人用药基本无需中途变更，有同质性。研究发现，两组病人的平均SBP 和 DBP在用药4周、8周后均有下降，组内比较差异明显(P<0.05)，单一药物治疗或联合药物治疗均达到了良好的血压控制效果，但两组病人间的血压差异和平均SBP、DBP的下降幅度差异并不明显，12周后这些差异的比较才出现有统计学意义(P<0.05)，说明在短时间内两种药物治疗方式在血压控制效果上没有体现出明显的差异，对照组单药治疗的有效性更多依赖于药物剂量的加大调整上，而治疗组常规剂量用药就能达到同等的降压效果；随着用药时间的延长联合用药方式取得的中远期降压效果更明显。图表4数据提示，本研究所采取的两种治疗方式病人在一定时间内血压达标人数和血压达到理想血压水平人数有较大的差距，治疗12周以及24周后联合治疗组血压达标人数明显多于对照组(P<0.05)，达到理想血压水平人数明显多于对照组(P<0.05)，尤其是24周以后治疗组的理想血压人数(27人)是对照组(15人)的近二倍，是体现联合用药中远期疗效的力证。颈动脉内中膜厚度(IMT)增厚是高血压病人发生严重脑血管并发症的重要信号[16]，通常被视作反映全身动脉硬化的早期指标，因此阻断或逆转IMT肥厚更能体现出降压治疗的远期疗效，病人因逆转IMT肥厚的受益程度跟治疗的时机和时间密切相关，本研究180例病人治疗前、后IMT值没有预想中的的差异大，可能与病程短、靶器官损害和重构轻微以及药物干预时间过短有关。

对于高血压病人而言，无论是其生活方式干预或药物治疗的最终目的是降压达标与靶器官保护，一个合理、有效的降压治疗方案应该是在充分考虑了每一位病人个体差异的前提下围绕这个目标来设计的，现在已经有很多的临床研究表明了联合用药的可行性和安全性[17]，本研究治疗组病人亦没有因为服药种类的增加导致不良反应及并发症发生率的上升，不足之处是未同向比较病人的费用效价比。结果提示联合用药越早、用药时间越久，病人受益越多。因此对进行了足够时间生活方式调整之后血压仍未能达标的初发1级高血压病人，在经济条许可的前提下有必要考虑联合药物的介入，尽可能早阻断或延缓高血压对靶器官进一步损伤的病理进程[18]。

参考文献

[1] CHOBANIAN A V, BAKRIS G L, BLACK H R,et al.Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure [J].Hypertension,2003,42(06):1206-1253.

[2] BAUCHNER H,FONTANAROSA P B,GOLUB R M.Updated guidelines for management of high blood pressure: recommendations, review, and responsibility [J]. JAMA,2014,11(05):477-478.

[3] MANCIA G, FAGARD R, NARKIEWICZ K, et a1.2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension:The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) [J]. Hypertens,2013,31(07):1281-1357.

[4] JAMES P A, OPARIL S, CARTER B L,et al.2014 Evidence-Based Guideline for the Management of High Blood Pressure in Adults: Report From the Panel Members Appointed to the Eighth Joint National Committee(JNC8)[J].JAMA,2014,311(05):507-520.

[5] 中国高血压防治指南修订委员会. 中国高血压防治指南2010年修订版[M].北京:人民卫生出版社,2012:1-12.

[6] 贾贡献,余金明,林凡礼,等. 中国二级以上医院门诊初次诊断为高血压病人用药调查[J].中国高血压杂志,2013,21(09):743-747.

[7] RENNER R,WAEBER B,ALLEMANN Y.Medical treatment of hypertension in Switzerland.The 2009 Swiss hypertension survey (SWISSHYPE) [J].Swiss Med Wkly,2011,141(13):169.

[8] VALENTOVA M, MLADOSIEVICOVA B. Coronary heart disease and hypertension as late effects of testicular cancer treatment a minireview [J]. Klin Onkol,2011,24(01):18-22.

[9] PROIETTI M, CALVIERI C, MALATINO L,et al.Relationship between carotid intima-media thickness and non valvular atrial fibrillation type [J]. Atherosclerosis,2015,238(02):350-355.

[10] KIZHAKEKUTTU T J, WIDLANSKY M E. Natural antioxidants and hypertension: promise and challenge [J]. Cardiovasc Ther, 2010, 28(04): 20-32.

[11] LIWA K,STEWART S,GERSH B J.Hypertension:a global perspective [J].Circulation,2011,123(24):2892-2896.

[12] MICHEL BURNIER. Fixed combinations in the pragmatic management of hypertension:focus on aliskiren and hydrochlorothiazide as a single pill[J].Integrated Blood Pressure Control.2010,3(01):57-62.

[13] BANGALORE S, KAMALAKKANNAN G,PARKAR S, et al. Fixed-dose combinations improve medication compliance: a meta-analysis [J].Med,2007,120(08):713-719.

[14] KONSTANTINOS S, DIRK W, HEINZ P S, et al. First-line treatment of hypertension: critical appraisal of potential role of aliskiren and hydrochlorothiazide in a fixed combination [J]. Integrated Blood Pressure Control, 2010, 3(01):163-170.

[15] BLUMENTH A L,BABY A K, HINDERLIT E R，et al. Effects of the DASH diet alone and in combination with exercise and weight loss on blood pressure and cardiovascular biomarkers in men and women with high blood pressure: The ENCORE study [J]. Archives of Internal Medicine, 2010, 170(02): 126-135.

[16] NAMBI V, CHAMBLESS L, FOLSOM A R, et al. Cartiod intima-media thickness and presence or absence of plaque improves prediction of coronary heart disease risk: the ARIC (atherosclerosis risk in communities) study [J]. Am Coll Cardiol, 2010, 55(15): 1600-1674.

[17] GIBBONS G H, HAROLD J G, JESSUP M, et al. The next steps in developing clinical practice guidelines for prevention [J]. Am Coll Cardiol, 2013, 62(15):1399-1400.

[18] AlGHURAIR S A, HUGHES C A, SIMPSON S H,et al. A systematic review of patient self-reported barriers of adherence to antihypertensive medications using the world health organization multidimensional adherence model [J]. Clin Hypertens,2012,14(12):877-886.